乙肝病毒高载量孕妇抗病毒治疗效果及母婴阻断效果分析

张 宇 陈航华 刘翠娴 黄翠兰

1.广东省佛山市高明区人民医院检验科，广东佛山 528500；

2.广东省佛山市高明区人民医院妇产科，广东佛山 528500；

3.广东省佛山市高明区人民医院儿保科，广东佛山 528500

乙型肝炎（简称“乙肝”）病毒（hepatitis B virus，HBV）感染是全球范围内严重危害公共卫生安全的问题之一[1]。目前，全世界有超3亿的慢性乙肝感染患者，其中50%以上由母婴垂直传播导致[2]。HBV感染的年龄越小，其成年后发展为慢性乙型肝炎的概率越大[3-4]。因此，对乙肝阳性孕妇及其新生儿采取有效的预防阻断措施，是乙肝防控领域的重要课题。本研究选取2018年7月至2020年6月在佛山市高明区人民医院（我院）产检、生产的HBV阳性孕妇及其活产新生儿为研究对象，对乙肝病毒高载量孕妇与乙肝病毒低载量孕妇进行对比研究，探讨本地区乙肝病毒高载量孕妇产前干预效果与母婴阻断率的关联性，为本地区制订合理的乙肝母婴阻断预防措施提供依据，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2018年7月至2020年6月在我院进行产检、生产的乙肝病毒高载量孕妇183名作为研究对象，规律产检并愿意接受抗病毒治疗病例141例作为治疗组，不愿接受抗病毒治疗或未定期产检来院生产的病例42例作为未治疗组，另选取乙肝病毒低载量孕妇83例作为对照组。乙肝患者诊断标准参照中华医学会肝病学分会和中华医学会感染病学分会制定的《慢性乙型肝炎防治指南》[5]，纳入标准：①初产妇且未接受过抗乙肝病毒药物治疗或乙肝免疫球蛋白治疗、肝脏功能指标无明显临床异常症状、单胎依从性好；②年龄20～45岁，未同时携带丙肝病毒或其他影响肝脏功能的病毒；③符合本研究乙肝病毒高载量病例定义标准：HBV-DNA≥1×106IU/ml，乙肝病毒低载量病例定义标准：HBV-DNA＜1×104IU/ml。排除标准：①携带HBV的经产妇、双胎或多胎、肝功能指标有明显临床症状者、依从性差；②合并HCV、HEV、HIV等其他病毒感染疾病；③明显的肾、心血管、呼吸系统疾病；④B超显示胎儿异常。三组孕妇一般资料比较，差异无统计学意义（P＞ 0.05），具有可比性。见表1。本研究方法、目的、预期结果及潜在风险等均充分告知参与研究的所有患者及其家属，并签署知情同意书，研究方法经医院伦理委员会讨论认为符合伦理标准要求。

表1 三组一般资料比较（x ± s）

1.2 方法

治疗组于孕24～28周开始使用富马酸替诺福韦二吡呋酯片[葛兰素史克（天津）有限公司，国药准字 H20153090]300 mg/d或替比夫定片（北京诺华制药有限公司，国药准字 H20070028）600 mg/d进行抗病毒治疗直至生产停药，并于用药前及生产前检测乙肝两对半定量、HBV-DNA载量、谷丙转氨酶（alanine transaminase，ALT）、肌酸激酶（creatine kinase，CK），未治疗组和对照组不予干预治疗，于生产前检测乙肝两对半定量、HBV-DNA载量；治疗组、未治疗组及对照组的孕妇生产后，在12 h内对其新生儿注射乙型肝炎免疫球蛋白（华兰生物股份有限公司生产，国药准字 S20023028）100 IU，并同时在不同的部位接种重组酵母乙型肝炎疫苗（重组乙型肝炎疫苗，北京天坛生物制品股份有限公司生产，国药准字 S20013004）10 μg，且于 1月龄和6月龄时分别进行第2和第3针乙肝疫苗注射。在完成第三针乙肝疫苗注射后1个月，对婴儿进行乙肝两对半定量、肝功能及HBV-DNA载量检测。

1.3 观察指标及评价标准

所有的检测标本均采用血清。乙型肝炎两对半定量采用迈瑞化学发光法，HBV-DNA检测采用PCR-荧光探针法（上海科华生物工程股份有限公司），ALT和CK使用日立生化仪7600进行检测；统计各组ALT、HBV-DNA载量、不良反应发生率及产妇产后出血、产褥感染、早产、剖宫产及新生儿Apgar评分＜10分发生率；统计各组婴幼儿乙肝阻断情况：婴幼儿乙肝表面抗原（HBsAg）阳性者为血清学阻断失败，HBV-DNA阳性者为分子生物学阻断失败，HBsAg阴性且HBV-DNA阳性者为隐匿性感染（OBI）。

为保障检测结果的可信度及准确性，整个检测过程需同时进行高低质控品共同操作，结果在控则认定本次检测结果可信。

1.4 统计学方法

采用SPSS 19.0统计学软件进行数据处理，计量资料用均数±标准差（）表示，采用t检验，计数资料用[n（%）]表示，采用χ2检验，相关分析采用Spearman秩相关分析。以P＜ 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 治疗组治疗前后ALT、CK和HBV-DNA载量比较

乙肝病毒高载量孕妇经过规范的抗病毒治疗，ALT、HBV-DNA载量明显下降，差异有统计学意义（P＜ 0.05），见表2。

表2 治疗组治疗前后ALT、CK和HBV-DNA载量比较（x ± s）

2.2 三组乙肝病毒高载量孕妇抗病毒治疗安全性比较

三组孕期孕妇不良反应均为轻度，且三组不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P＞ 0.05）；三组产后出血、产褥期感染、早产、剖宫产、Apgar＜10分发生率比较，差异无统计学意义（P＞ 0.05）。见表3。

表3 三组乙肝病毒高载量孕妇抗病毒治疗安全性比较[n（%）]

2.3 乙肝病毒母婴阻断效果评价

治疗组和对照组的血清学[HBsAg（-）]和分子生物学[HBV-DNA（-）]乙肝母婴阻断率均高于未治疗组，差异有统计学意义（P＜ 0.05），而治疗组与对照组比较，差异无统计学意义（P＞ 0.05）；阻断失败个案中，治疗组及对照组未发现OBI，未治疗组OBI发现1例（2.38%），见表4。

表4 三组孕妇所产婴幼儿乙肝阻断率比较[n（%）]

2.4 孕妇乙肝病毒载量与母婴阻断效果的相关性分析

由于乙肝病毒母婴阻断效果受多种因素影响，尤其受母婴个体差异影响明显，为非线性、非正态分布，故采用Spearman秩相关分析（赋值情况：阻断成功=1，阻断失败=0），结果显示，母体乙肝病毒感染模式与阻断效果呈正相关（r=0.682，P＜ 0.05），母体乙肝病毒载量与阻断效果呈负相关（r=-0.591，P＜ 0.05）。

3 讨论

母婴传播已成为我国主要的HBV感染途径[4-5]。乙肝疫苗及乙肝免疫球蛋白的应用，为人类阻断HBV的母婴垂直传播提供了诊疗思路，对孕妇进行有效的产检管理和采取合适的干预措施，是减少乙肝母婴传播和“消除病毒性肝炎”工程的重中之重。

HBV-DNA高载量孕妇抗病毒治疗的有效性及安全性：本研究中HBV-DNA高载量孕妇接受规范富马酸替诺福韦酯或替比夫定进行抗病毒治疗，能够大幅降低孕妇体内HBV-DNA载量而无明显副作用，研究结果显示，高载量HBV-DNA携带之孕妇，规范服用抗病毒药物后，HBV-DNA载量明显而快速降低，孕妇ALT较治疗前降低，提示该类药物对HBV有明显抑制作用、对孕妇肝功能无明显损害，并且孕妇用药期间无明显不良副反应，表明HBV-DNA高载量孕妇用药治疗安全有效，与文献报道相近[6-9]。然而由于目前乙肝母婴传播的危险性和抗病毒治疗的安全性仍不为广大孕产妇所熟知，仍存在少数乙肝病毒高载量孕产妇拒绝进行规范化的乙肝抗病毒治疗，不重视产前检查，错失了发现和阻断母婴乙型肝炎传播的机会，这些因素都导致了乙肝母婴传播风险上升[10-13]，提示产前乙肝防控知识宣教显得重要而迫切。

三组新生儿乙肝阻断与产妇产前抗病毒干预之间的关联性：本研究三组孕妇所产新生儿均接受乙肝疫苗接种和乙肝免疫球蛋白注射的主、被动免疫治疗，治疗组血清学和分子生物学乙肝母婴阻断率均高于未治疗组（P＜ 0.05），与对照组相近，提示通过有效的抗病毒治疗，乙肝病毒高载量孕妇乙肝母婴传播能明显降低。三组血清学阻断率与分子生物学阻断率相近。隐匿性感染易漏检需要通过PCR的方法才能检测出乙肝病毒感染的存在[14-15]，本研究266例乙肝阳性孕妇所产新生儿仅1例发生隐匿性感染，占所有研究新生儿的0.38%，表明本地区隐匿性感染流行较低；同时，相关分析结果显示，母体HBV感染模式与阻断效果明显正相关而与母体HBV-DNA载量与阻断率呈负相关，本研究为规范产前干预降低孕妇病毒载量对阻断母婴垂直传播提供了实验室询证依据。

综上所述，加强“乙肝母婴零传播工程”的宣传和流动人口有效管理，对HBV-DNA高载量孕妇进行规范干预，结合新生儿规范的主、被动免疫治疗，能有效降低乙肝母婴传播的概率，对本地区母婴乙肝垂直传播有效阻断提供了有价值的参考依据，值得推广，但对于孕妇进行抗病毒治疗的安全性及有效性仍然缺乏大数据支撑，基于此，本课题将持续进行产前高HBV-DNA载量孕妇进行产前干预的规范性及有效性研究。