早发型与晚发型新生儿化脓性脑膜炎的临床分析

游 芳 魏丽华 任雪云

济宁医学院附属医院儿科，山东济宁 272000

新生儿化脓性脑膜炎是新生儿期严重的感染 性疾病，也是新生儿病死的主要原因之一[1]，由于新生儿免疫功能低下，血脑屏障发育不完善，故其发病率高，且临床表现不典型，病原菌检出率低，容易发生漏诊、误诊，延误治疗时机可造成不良结局[2-4]，早期诊断、及时有效的抗感染治疗是改善患儿预后、减少病死率的关键环节。本研究对新生儿化脓性脑膜炎患儿的临床资料进行回顾性分析，探讨临床特征，以期更好地指导临床诊疗。

1 资料与方法

1.1 研究对象

选取2019年1月至2021年1月在济宁医学院附属医院儿科确诊并住院治疗的新生儿化脓性脑膜炎患儿为研究对象。诊断标准参考《实用新生儿学（第5版）》[5]，具体如下：①具备新生儿感染的临床表现或体征；②脑脊液检查：白细胞计数＞20×106/L，糖降低，蛋白升高；③脑脊液培养有病原菌生长或脑脊液涂片找到病原菌。具备①②为临床诊断，具备③可确诊。排除标准：①先天脑发育异常；②遗传代谢性疾病、内分泌疾病；③合并其他严重的神经系统疾病；④临床资料不完善。本研究经医院医学伦理委员会批准。根据发病年龄分为早期新生儿组（生后1周内，n=54）和晚期新生儿组（生后2～4周，n=58）。

1.2 方法

通过本院海泰病历系统回顾性收集患儿的临床资料，包括：①一般情况，性别、胎龄、出生体重、娩出方式、窒息史；②母亲孕期情况，孕晚期感染、胎膜早破、绒毛膜羊膜炎；③临床表现，临床症状、体征；④辅助检查，血常规、C反应蛋白（C-reactive protein，CRP）、降钙素原（procalcitonin，PCT）、脑脊液检查。

1.3 统计学分析

应用SPSS 21.0统计学软件对数据进行统计分析。计量资料符合正态分布以均数±标准差（）表示，采用t检验；不符合正态分布以[M（P25，P75）]表示，组间比较采取Wilcoxon秩和检验；计数资料以[n（%）]表示，采用χ2检验，P＜ 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患儿一般资料比较

两组患儿性别、娩出方式比较，差异无统计学意义（P＞ 0.05）。早期新生儿组出生体重、胎龄均低于晚期新生儿组，窒息比例高于晚期新生儿组，差异有统计学意义（P＜ 0.05）。见表1。

表1 两组患儿一般资料比较

2.2 两组患儿母亲孕期情况比较

早期新生儿组母亲孕晚期感染及胎膜早破发生率均高于晚期新生儿组，差异有统计学意义（P＜ 0.05），两组患儿合并绒毛膜羊膜炎发生率比较，差异无统计学意义（P＞ 0.05）。见表2。

表2 两组患儿母亲孕期情况比较[n（%）]

2.3 两组患儿临床表现比较

晚期新生儿组临床表现以发热多见，早期新生儿组临床多表现为反应差、嗜睡、呼吸困难、吃奶差，两组比较差异均有统计学意义（P＜ 0.05）。两组患儿其余临床表现比较，差异无统计学意义（P＞ 0.05）。见表3。

表3 两组患儿临床表现比较

2.4 两组患儿外周血及脑脊液化验结果比较

晚期新生儿组PCT偏高，早期新生儿组脑脊液蛋白偏高，两组比较差异有统计学意义（P＜ 0.05）。两组其他化验结果比较，差异无统计学意义（P＞ 0.05）。见表4。

表4 两组患儿外周血及脑脊液化验结果比较

2.5 两组患儿血及脑脊液病原学结果比较

112例患儿中，血培养阳性10例，总检出率为8.93%。早期新生儿组大肠埃希菌4例，奈瑟氏菌1例，无乳链球菌1例，副血链球菌1例，晚期新生儿组金黄色葡萄球菌1例，唾液链球菌1例，阴沟肠杆菌1例。早期新生儿组血培养阳性率为12.96%，高于晚期新生儿组的5.17%，差异有统计学意义（P＜ 0.05）。早期新生儿组脑脊液培养阳性2例（3.70%），均为大肠埃希菌，晚期新生儿组1例（1.72%），为金黄色葡萄球菌，两组比较差异无统计学意义（P＞ 0.05）。

3 讨论

新生儿化脓性脑膜炎是新生儿期细菌感染引起的脑膜炎症，全球新生儿化脓性脑膜炎发生率为0.22‰～6.1‰[6]，早产儿发生率更高，且临床表现特异性差，早期诊断困难，易错过最佳治疗时间，具有较高的病死率和致残率，尽早诊断、及时有效应用抗菌药物是治疗新生儿化脓性脑膜炎的关键环节。

本研究发现，早期新生儿组出生体重、胎龄均低于晚期新生儿组，分析发现早发型新生儿化脓性脑膜炎多见于早产儿、低出生体重儿，且孕晚期感染及胎膜早破发生率较高，提示早发型新生儿化脓性脑膜炎的发生可能与孕晚期感染、胎膜早破相关，因此积极防治孕晚期感染可能减少早发型新生儿化脓性脑膜炎的发生，对胎膜早破时间长的患儿，需警惕感染，特别是颅内感染的发生。

本研究结果显示，早期新生儿组发热发生率低于晚期新生儿组，分析原因：早期新生儿组多为早产儿，免疫功能低下，对病原体杀伤和清除能力差，从母体获得的免疫物质较少，对感染的抵抗能力差，发热反应不易出现[5]，此外早产儿神经系统发育不成熟，体温调节中枢功能发育不完善，神经传导更为发散，不易出现发热[7]。除发热外，早发型新生儿化脓性脑膜炎多表现为反应差、嗜睡、呼吸困难、吃奶差等，这些症状缺乏特异性，不易与肺炎等感染性疾病鉴别。此外，新生儿特别是早产儿囟门、颅缝未闭，呕吐、前囟饱满等颅高压症状不出现或表现不典型，这些均增加了新生儿化脓性脑膜炎早期诊断的难度[8]，因此对早期新生儿出现的不典型临床表现应细致观察，避免漏诊误诊。

新生儿期PCT水平仅与自身细菌感染的严重程度有关，而与母体PCT水平和急性炎性反应等无关[9]，故PCT对新生儿感染性疾病的诊断有重要意义。本研究发现，晚期新生儿组PCT高于早期新生儿组，提示晚期新生儿的非特异性感染指标较早期新生儿更典型，因此，早期新生儿化脓性脑膜炎可能更容易漏诊、误诊，需密切观察病情变化，晚期新生儿如出现PCT明显升高，需警惕化脓性脑膜炎的发生。

本研究结果显示，早期新生儿组脑脊液蛋白高于晚期新生儿组，分析原因可能为早期新生儿组多为早产儿，血脑屏障发育不完善，生后早期蛋白波动幅度大，发生感染时血管通透性增加，导致脑脊液中蛋白水平升高[10]。有研究表明脑脊液蛋白可作为诊断化脓性脑膜炎的独立因素[11]，结合早发型新生儿化脓性脑膜炎临床症状不典型，因此对早发型新生儿化脓性脑膜炎应更加重视，尽早完善腰穿检查明确诊断，及时有效治疗。

目前，国内外对化脓性脑膜炎脑脊液常规及生化的参考值界定仍存在争议[12]，脑脊液检查正常的新生儿，仍不能完全除外化脓性脑膜炎可能，因此临床上一直认定脑脊液培养是诊断化脓性脑膜炎的金标准[5]。本研究中血及脑脊液培养阳性率偏低，与赵小林等[13]研究报道差距较大，该研究中血培养和脑脊液培养阳性率分别为66.7%和22.5%，分析原因可能为部分患儿在确诊新生儿化脓性脑膜炎前已使用可透过血脑屏障的抗生素，从而导致病原菌检出率低，此外标本取样量过少、患者体内抗菌物质活性强等因素可导致血培养或脑脊液培养假阴性的发生[14-15]，因此为早期明确诊断化脓性脑膜炎，尽量在抗生素使用前完善脑脊液培养，但血及脑脊液培养时间长，无法及时指导临床治疗，因此对化脓性脑膜炎患儿的早期发现、及时有效的经验性治疗至关重要。

本研究存在一定的局限性。首先，少数患儿临床明确诊断为新生儿化脓性脑膜炎，但脑脊液培养和血培养均为阴性，经常规抗感染治疗效果差，住院时间长，预后差，分析原因与致病菌不能明确有关，目前我院已开展高通量测序技术可明确病原种类，从而指导临床治疗，缩短病程，改善预后。其次，样本量少，结果可能存在偏倚，还需多中心，大样本研究。

综上所述，早发型与晚发型新生儿化脓性脑膜炎临床表现和实验室检查存在一定的差异，因此，新生儿科医生应熟练掌握早发型和晚发型化脓性脑膜炎的临床特点，对疑诊化脓性脑膜炎的患儿需立即完善血、脑脊液及病原体检查，以期尽早诊断、及时有效抗感染治疗，尽可能降低新生儿的病死率及致残率。