利拉鲁肽对老年2型糖尿病合并冠心病患者糖脂代谢、炎症因子及心脏事件的影响

周婵娟 郑建涛

1.福建省泉州市第一医院老年病科，福建泉州 362000；2.福建省泉州市第一医院急诊科，福建泉州 362000

2型糖尿病（diabetes mellitus type 2，T2DM）以高血糖为特征，多见于中老年人，又名成人发病型糖尿病，可引发多种严重并发症，冠心病（coronary heart disease，CHD）为其中一种常见的心血管系统并发症[1]。临床主要使用药物治疗2型糖尿病合并CHD，二甲双胍为常规的降糖药物，可以减弱胰岛素抵抗，促进组织吸收葡萄糖，从而起到降低血糖水平的效果。利拉鲁肽为一种新型降糖药物，可以调节胰岛素与胰高血糖素的分泌，具有多方面作用。本研究联用二甲双胍和利拉鲁肽进行治疗，观察其对老年2型糖尿病合并CHD患者的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2019年1月至2020年12月泉州市第一医院老年病科收治的104例老年T2DM合并CHD患者，均需接受药物治疗。CHD类型包括心绞痛和心肌梗死，合并症为心功能不全、胸痛、憋气、胸闷等。按照随机平行对照方法分为对照组和研究组，每组各52例。对照组男28例，女24例；年龄60～75岁，平均（67.38±6.28）岁；病程1～9年，平均（5.29±0.48）年；NYHA心功能分级为Ⅱ级20例、Ⅲ级25例、Ⅳ级7例。研究组男29例，女23例；年龄60～76岁，平均（67.41±6.30）岁；病程1～10年，平均（5.34±0.49）年；NYHA心功能分级为Ⅱ级18例、Ⅲ级26例、Ⅳ级8例。两组一般资料比较，差异无统计学意义（P＞ 0.05），具有可比性。本研究已得到医院医学伦理委员会审批。

诊断标准：空腹血糖（FPG）≥7.00 mmol/L、餐后2 h血糖（2 hPG）≥11.10 mmol/L，符合《中国2型糖尿病防治指南（2017年版）》的诊断标准[2]，且糖化血红蛋白（HbA1c）≥7.5%、总胆固醇（TC）≥5.17 mmol/L，经冠状动脉造影检查，符合《中国心血管病预防指南（2017）》的诊断标准[3]。

纳入标准：患者近期未接受过抗凝药物治疗，无胰岛素应用史，均知情同意本研究。

排除标准：重度高血压、血液疾病、精神疾病、肿瘤疾病、肝肾功能严重异常、心脑血管急性发作、对本研究药物过敏者。

1.2 方法

给予患者降压、调脂、抗血小板聚集等常规治疗，在此基础上，对照组使用二甲双胍（华北制药股份有限公司，国药准字H13020734，规格：0.5 g/片）+格列美脲[商品名：亚莫利，赛诺菲（北京）制药有限公司，国药准字J20171005，规格：2 mg/片]治疗，二甲双胍初始用药量为500 mg/d，2次/d，口服，每2 d调整1次剂量，逐渐调整到最佳剂量，注意每天的最大用药量不能超过2000 mg[4]；格列美脲初始用药量为1～2 mg/d（对降糖药物敏感者从1 mg/d开始），1次/d，早餐或第一次主餐时口服，谨慎调整剂量，通常维持剂量为1～4 mg/d，最大维持量为6 mg/d。研究组使用二甲双胍+利拉鲁肽（丹麦诺和诺德公司，国药准字J20160037，规格：3 ml∶18 mg）治疗，二甲双胍的用药方法同对照组；利拉鲁肽初始用药量为0.6 mg/d，1次/d，每日清晨皮下注射，1周后根据血糖水平、临床反应、耐受情况逐渐增加剂量，用药期间严密观察药物副作用，如果患者无明显的胃肠道、低血压反应，则每天用药量增加到1.2 mg，最大不超过1.8 mg/d[5]，如果发生药物副反应，则把用药量减少到0.2 mg/d，耐受后再增加到正常剂量。两组患者均连续给药3个月，在用药期间督促患者坚持锻炼、控制饮食。

1.3 观察指标及评价标准

治疗3个月后，比较两组患者的FPG（控制目标 4.4～ 7.0 mmol/L）、HbA1c（控制目标 ＜7.0%）、胰岛素抵抗指数（HOMR-IR，正常值 ＜2.69）；TC（控制目标＜4.5 mmol/L）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C，控制目标 ＜1.8 mmol/L）、体重指数（BMI，控制目标＜24.0 kg/m2）；血清白细胞介素 6（IL-6）、内皮素 1（ET-1）采用酶联免疫吸附法（ELISA法）测量，其中 IL-6的正常范围为（108.85±41.48）ng/ml、ET-1≤8 ng/L；比较心脏事件发生率，包括心绞痛、急性心肌梗死等；比较不良反应发生率，包括低血糖、胰腺炎、胆石症、肝肾功能受损、胃肠道副反应等。

1.4 统计学处理

采用SPSS 23.0统计学软件进行数据分析，计量资料用均数±标准差（）表示，符合正态分布的计量资料行组间配对t检验，计数资料用 [n（%）]表示，组间比较采用χ2检验，P＜ 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者糖代谢指标比较

治疗前两组患者糖代谢指标比较，差异无统计学意义（P＞ 0.05）；治疗后研究组患者FPG、HbA1c均低于对照组，差异有统计学意义（P＜ 0.05）。见表1。

表1 两组患者糖代谢指标比较（x ± s）

2.2 两组患者HOMA-IR和BMI比较

治疗前两组患者HOMA-IR和BMI比较，差异无统计学意义（P＞ 0.05）；治疗后研究组患者HOMA-IR、BMI均低于对照组，差异有统计学意义（P＜ 0.05）。见表2。

表2 两组患者HOMA-IR和BMI比较（x ± s）

2.3 两组患者血脂指标比较

治疗前两组患者血脂指标比较，差异无统计学意义（P＞ 0.05）；治疗后研究组患者TC、LDL-C均低于对照组，差异有统计学意义（P＜ 0.05）。见表3。

表3 两组患者血脂指标比较（mmol/L，x ± s）

2.4 两组患者炎症指标比较

治疗前两组患者炎症指标比较，差异无统计学意义（P＞ 0.05）；治疗后研究组患者 IL-6、ET-1均低于对照组，差异有统计学意义（P＜ 0.05）。见表4。

表4 两组患者炎症指标比较（x ± s）

2.5 两组患者心脏事件发生率比较

研究组心脏事件发生率低于对照组，差异有统计学意义（P＜ 0.05）。见表5。

表5 两组患者的心脏事件发生率比较[n（%）]

2.6 两组患者不良反应发生率比较

研究组的不良反应总发生率低于对照组，差异有统计学意义（P＜ 0.05）。见表6。

表6 两组患者的不良反应发生率比较[n（%）]

3 讨论

T2DM是我国糖尿病的主体，占比90%以上[6]。据统计，我国的T2DM患者已超过1亿人次[7]。T2DM属于胰岛素相对缺乏的疾病，患者机体仍会产生胰岛素，只不过胰岛素分泌减少或不及时，导致患者出现高血糖症状。T2DM可引发多种并发症，其中冠心病为最常见的并发症，临床研究发现，70%的老年T2DM患者会并发CHD，两种病症互相影响、互相危害，导致病情进一步加重，因此需要积极治疗和控制，并以调控血糖、血脂为根本和关键[8]。

二甲双胍为经典的胰岛素增敏剂，是目前应用最广泛的降糖药物，可以抑制糖原分解与异生，从而减少肝糖产生和输出，降低血糖总量。二甲双胍还可以减轻胰岛素抵抗，增强胰岛素敏感性，促进细胞对葡萄糖的摄取和利用，进而降低血糖指标[9]。格列美脲是一种磺脲类降血糖药物，可以刺激胰岛β细胞分泌胰岛素，从而发挥降低血糖水平的作用。其使用方便、起效迅速、半衰期较长，适用于T2DM。

人胰高糖素样肽-1（GLP-1）由结肠和远端小肠L细胞分泌，是一种内源性肠促胰岛素激素，在人体内发挥多重作用，而利拉鲁肽为GLP-1类似物，两者具有相同的作用机制。正常人在进食后，开始分泌肠促胰素，以降低血糖水平。而T2DM患者的肠促胰素效应受限，在进餐后GLP-1浓度并未明显升高，导致β细胞的敏感性降低、功能减退。利拉鲁肽可以结合并且激活GLP-1受体，一方面作用于胰岛β细胞，增加胰岛β细胞数量，促进胰岛β细胞分泌胰岛素；另一方面作用于胰岛α细胞，阻碍胰岛α细胞分泌胰高血糖素，进而有效控制血糖，此外，利拉鲁肽可以多方面控制食欲，减轻体重。利拉鲁肽还可以发挥降脂、降压作用，进而保护心血管系统[10]。但利拉鲁肽也有缺点，因为是多肽，所以不能口服给药。

从本研究结果来看，研究组患者FPG、HbA1c、HOMR-IR较对照组更低，与董非斐等[11]的研究结果接近，其原因在于利拉鲁肽不止可以像格列美脲那样刺激胰岛β细胞分泌胰岛素，还可以抑制胰岛α细胞分泌胰高血糖素，协同起效，可以更好地降低血糖水平。研究组TC、LDL-C、BMI较对照组更低，与Zhang等[12]的研究结果类似，原因在于利拉鲁肽本身具有降脂功能，可以从多方面减轻体重：抑制胃肠道蠕动和胃液分泌，延缓胃内容物排空，有助于控制摄食；作用于下丘脑，让人产生饱胀感和食欲下降，从而减轻体重。临床研究发现，血管内皮受损与CHD、糖尿病密切相关，并导致IL-6、ET-1等炎症指标升高[13]。本研究结果显示，研究组IL-6、ET-1较对照组更低，与李敬品等[14]的研究结果相近，其原因在于利拉鲁肽能够更好地调节血糖、血压、血脂指标，保护心功能，有利于减弱对内皮细胞的刺激，并减轻血管损伤和心肌细胞损伤，从而降低炎症指标水平，有利于改善冠状动脉的功能，从而有效减少心绞痛和急性心梗等心脏事件。从临床应用来看，格列美脲容易引发低血糖反应，因此应遵医嘱用药，避免过量服用[15]。利拉鲁肽常见副作用为胃肠道症状。从本研究结果来看，格列美脲的副作用更大，而利拉鲁肽相对安全，不良反应更少，与谢欣杨等[16]的研究结果类似。本研究的不足之处在于样本量偏少，研究时间偏短，针对不同患者缺乏分层治疗方案（例如不同剂量的效果），且对于其作用机制的研究不够深入。未来希望通过更多的临床观察深入剖析其治疗机制，为相关治疗提供参考。

综上所述，二甲双胍+利拉鲁肽可以更好地改善老年T2DM合并CHD患者的血糖、血脂、炎症指标，并且减少心血管事件和不良反应，是一种高效、安全的给药方案，对我国这样一个糖尿病高发的国家具有重要意义。