阿扎胞苷联合HAG或半量HAG方案治疗老年急性髓系白血病的临床效果

周立涛

南京医科大学附属淮安第一医院血液科，江苏淮安 223300

急性髓系白血病（acute myeloid leukemia，AML）是一类起源于髓系干细胞的最常见成人急性白血病类型，发病率高[1-2]。近年来，随着小分子靶向药物及去甲基化药物等新型治疗方案的出现，AML患者的疗效有了一定的提高[2]。然而，老年患者的治疗仍是目前AML治疗中的一个挑战[3]。影响老年AML患者疗效因素众多，包括体能状态、合并症、诱导化疗期间并发症、强烈化疗毒性、耐受性差、不良预后的分子生物学特征发生率高等，导致白血病细胞对化疗的耐药性增加[4-5]。研究表明，接受强烈化疗的老年AML预后差，5年生存率低于15%，与上述原因密切相关[6]。

目前，关于老年AML治疗的临床研究较多，但尚无标准的方案可遵循。去甲基化治疗、去甲基化药物联合小剂量化疗、B细胞淋巴瘤-2（B-cell lymphoma-2， Bcl-2）抑制剂联合小剂量化疗等，在临床研究中取得了一定的疗效，较传统的化疗及姑息治疗均能在一定程度上改善老年AML患者的预后[7]。根据患者的风险与收益进行评估，为每位患者选择适当的治疗方案，特别是老年患者，个体化治疗是临床治疗的关键。本研究观察去甲基化药物阿扎胞苷联合HAG或半量HAG方案在老年AML中的疗效与安全性。

1 资料与方法

1.1 一般资料

遵照医学伦理学规范，回顾性分析2016年1月至2021年10月就诊于南京医科大学附属淮安第一医院并接受阿扎胞苷联合HAG或半量HAG方案化疗的32例AML患者的临床资料，所有患者的诊治均为参照当年世界卫生组织（World Health Organization，WHO）髓系肿瘤临床分型及美国国立 综 合 癌 症 网 络（national comprehensive cancer network，NCCN）诊疗指南的确诊病例[8-9]。纳入标准：依据NCCN指南髓系肿瘤诊断标准及疗效评价标准，明确诊断为AML的初诊或复发患者，年龄≥60岁，有化疗意愿，无明确化疗禁忌证的患者。排除标准：急性早幼粒细胞白血病，肾脏、肝脏、心脏功能严重受损,合并不能控制的严重感染,一般身体状况极差（ECOG评分≥4分）。32例AML患者包括男21例，女11例；中位年龄72（60～82）岁。初治21例，急性白血病法美英FAB分型：M5型18例、M2型3例，合并DNMT3A、ASXL1、FLT3-ITD、dupMLL、IDH1、RUNX1、TP53等分子学异常，分子生物学与细胞遗传学预后分层：高危组13例、中危组5例、低危组3例。复发11例，FAB分型：M2型4例、M5型7例，伴有FLT3-ITD、NPM1、CEBPA、DNMT3A、IDH2等分子学异常，分子生物学与细胞遗传学预后分层：高危组8例、中危组2例、低危组1例。根据治疗方案的不同分成两组，18例患者接受阿扎胞苷联合HAG方案治疗（AZA+HAG组），14例患者接受阿扎胞苷联合半量HAG方案治疗（AZA+半量HAG组）。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P＞ 0.05），具有可比性。见表1。

表1 两组患者一般资料

1.2 方法

32例患者均接受1～2个疗程阿扎胞苷（Baxter Oncology GmbH，进口注册证号H20170238）联合HAG或半量HAG方案治疗。依据患者体能评分或合并症进行剂量调整，ECOG评分≥2分的14例患者采用阿扎胞苷联合半量HAG方案[阿扎胞苷 75 mg/（m2·d），d1～7，高三尖杉酯碱（杭州民生药业有限公司，国药准字 H33020007）1 mg/（m2·d），d3～6，阿 糖 胞 苷（Actavis Italy S.p.A，国 药 准 字 H20160403）10 mg/（m2·d），d3～9，重 组 人 粒细胞集落刺激因子（齐鲁制药有限公司，国药准字 S20063065）300 μg，qd，d0～，白细胞≥20×109/L时停药）；ECOG评分＜2分的18例患者采用阿扎胞苷联合HAG方案[阿扎胞苷75 mg/（m2·d），d1～7，高三尖杉酯碱1 mg/（m2·d），d1～7，阿糖胞苷10 mg/（m2·d），d1～14，重组人粒细胞集落刺激因子300 μg，qd，d0～，白细胞≥20×109/L时停药]。

1.3 观察指标及评价标准

患者基本临床特征包括白细胞计数、血红蛋白、血小板计数、细胞遗传学与分子生物学预后分层；治疗反应；治疗相关不良反应包括血液学和非血液学毒性；治疗后无复发生存期（recurrence free survival，RFS）与总生存期（overall survival，OS）。

疗效评价标准：疗效评估分为完全缓解（complete remission，CR）、部 分 缓 解（partial remission，PR）、未 缓解（no remission，NR）。总反 应（OR）=CE+PR。CR定义为临床症状完全消失，中性粒细胞绝对数≥1.5×109/L，血小板绝对数≥100×109/L，骨髓原始细胞比例＜5%，无髓外白血病证据；PR定义为血细胞计数符合CR标准，骨髓原始细胞比例5%～25%（同时应较治疗前下降50%以上）；NR定义为包括治疗后未能达CR，甚至达不到PR标准的患者；白血病复发定义为治疗达CR后，再次出现骨髓中原始细胞比例增加＞5%或外周血出现白血病细胞或髓外出现白血病细胞浸润[10-11]。

1.4 随访

通过查阅病历资料、门诊和电话随访的方式，随访截止日期为2021年11月30日。RFS是指从治疗达CR后至疾病复发或死亡的时间，OS是指从诊断至患者死亡或末次随访的时间。

1.5 统计学方法

数据的录入与分析处理均采用SPSS 22.0统计学软件完成。计量资料符合正态分布以均数±标准差（）表示，采用t检验，不符合正态分布以[M（P25，P75）]表示，采用秩和检验；计数资料以[n（%）]表示，采用χ2检验；生存分析通过Graphpad Prism 5.0软件采用Log-rank （Mantel-Cox）检验方法。P＜ 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 疗效评价

两组完全缓解率（CRR）、总反应率（ORR）及1疗程MRD阴转率比较，差异无统计学意义（P＞ 0.05），见表2。进一步比较了初治与复发患者的治疗反应，复发患者既往均接受预激方案进行规律巩固化疗（包括CAG、MAG、HAG等方案），结果显示初治和复发患者CRR、ORR比较，差异无统计学意义（P＞ 0.05），见表3。

表2 AZA+HAG组与AZA+半量HAG组患者疗效比较[n（%）]

表3 初治与复发患者疗效比较[n（%）]

2.2 安全性评价

两组出血、感染、过敏反应、消化道反应、脏器功能不全、脱发、骨髓抑制及化疗相关死亡发生率比较，差异无统计学意义（P＞ 0.05），见表4。

表4 AZA+HAG组与AZA+半量HAG组患者不良反应比较[n（%）]

2.3 生存分析

AZA+HAG组、AZA+半 量HAG组CR患 者分别为13例、8例，这部分患者RFS分析显示，AZA+HAG组 中 位RFS为13个 月，AZA+半 量HAG组中位RFS为28个月；所有接受治疗的患者OS分析结果表明，两组的中位OS分别为13、21个月。两组RFS和OS差异无统计学意义（χ2=0.146，P= 0.701；χ2=0.0004，P=0.983），与两组之间病例数相对偏倚有一定关系，需要进一步均衡并扩大病例数研究。初治与复发患者生存分析显示，初治患者中位RFS为不能定义，复发患者中位RFS为28个月，差异无统计学意义（χ2=0.915，P=0.338）；初治与复发患者中位OS分别为9个月和30.5个月，两组间差异有统计学意义（χ2=2.323，P=0.047）。见图1。

图1 患者生存分析曲线

3 讨论

随着人口老年化的加速，老年人群作为一个特殊的群体，占据人类相当一部分比例，多种恶性肿瘤中位发病年龄都在60岁以上，其中AML的发病率在老年人中显著升高，据统计，超过50%的初诊AML患者年龄在65岁或以上[3]。然而，目前老年AML的治疗是临床医师和学者面临的一个较大挑战，除了老年患者的年龄、体能状态、合并症等基本因素导致不能耐受强烈化疗外，老年AML患者常合并存在高危的分子生物学、细胞遗传学异常也是影响预后的一些重要因素[7]。老年AML治疗尚无标准的方案可遵循，依据患者的风险与收益进行评估，为每位患者选择适当的治疗方案，进行个体化治疗，实现提高疗效、改善预后、延长生存的目标。去甲基化药物联合小剂量化疗、Bcl-2抑制剂联合小剂量化疗、去甲基化药物联合Bcl-2抑制剂、小分子靶向药物联合小剂量化疗、单克隆抗体等，在临床研究中取得了一定的疗效，较传统的化疗及姑息治疗均能在一定程度上改善老年AML患者的预后[7]。但是，小分子靶向药物与单克隆抗体等药物的可及性、价格昂贵等是制约其广泛临床应用的关键。高三尖杉酯碱是一种传统的化疗药物，小剂量高三尖杉酯碱与重组人粒细胞集落刺激因子组成的化疗方案在初治AML患者的诱导治疗中具有一定的疗效[12-13]。

去甲基化药物联合小剂量化疗是老年AML的一种治疗选择，目前常用的去甲基化药物包括地西他滨和阿扎胞苷，据报道，地西他滨联合CAG或半量CAG方案在老年AML的治疗中也取得了一定的疗效[14-15]。阿扎胞苷是一种合成的嘧啶核苷酸类似物，具有广泛的生物学效应，20世纪70年代进行的早期临床研究表明，在AML和骨髓增生异常综合征（myelodysplastic syndrome， MDS）患者中阿扎胞苷具有抗肿瘤活性[16]。阿扎胞苷抗肿瘤作用的两种主要机制是具有直接并入RNA进而破坏RNA代谢的能力、抑制DNA甲基化[16]。近年来，阿扎胞苷联合Bcl-2抑制剂维奈克拉在初治或复发难治AML中取得了较显著的疗效[17]。本研究观察去甲基化药物阿扎胞苷联合HAG或半量HAG方案在老年AML中的疗效与安全性。结果表明，接受阿扎胞苷联合HAG方案与半量HAG方案治疗的老年AML患者ORR能够达到70%以上，治疗相关的毒副作用在可接受范围，并可以延长患者的RFS、OS。本研究中，初治与复发患者生存分析显示，初治患者中位RFS为不能定义，复发患者中位RFS为28个月；初治与复发患者中位OS分别为9个月和30.5个月，复发患者多为诱导治疗获得缓解1年后复发，初治患者若未获得缓解，生存期明显缩短，因此，复发组中位生存期较初治组延长，但两组之间差异无统计学意义。

老年AML患者的预后显著低于年轻患者，60～65岁患者的5年OS为25%，70岁患者的5年OS为10%，而50岁患者的5年OS为50%[18]。患者本身和疾病特异性因素是导致老年AML患者预后差的原因，包括诊断时较差的体能状态、强烈化疗增加早期病死率、不良的细胞遗传学发生率增加及继发性AML的发生率增加[18]。老年AML需要依据患者年龄、体能状态、合并症，进行评估，确定患者是否适合化疗，化疗对于患者的利弊，再选择个体化的治疗方案。对于老年AML患者，低强度联合治疗的反应率接近标准的诱导方案，并且低毒性，可能成为该年龄组未来的治疗趋势。高三尖杉酯碱是最早由我国从红豆杉中提取的化合物，在我国广泛应用于治疗血液病已超过40年，其抗肿瘤活性是通过竞争氨基酸侧链进入转运RNA的氨基酰位点阻止蛋白质合成[19]。研究表明，由高三尖杉酯碱组成的HAG或HCAG方案是一种有效和安全的治疗AML与MDS的方案，尤其在老年患者或RUNX1-RUNX1T1阳性的AML中，可能比强烈化疗具有更好的耐受性和疗效[20-21]。最近的研究还报道，高三尖杉酯碱联合三氧化二砷治疗一位85岁的老年伴有RUNX1-RUNX1T1阳性的AML患者，获得了不完全缓解，表明高三尖杉酯碱与三氧化二砷可能具有协同诱导RUNX1-RUNX1T1阳性的AML细胞凋亡和分化的作用，且并不增加老年患者的副反应[22]。

本研究分析了阿扎胞苷联合HAG或半量HAG方案在老年初诊或复发AML患者中的疗效与安全性，表明阿扎胞苷联合HAG或半量HAG方案在初诊或晚期复发AML患者中具有一定的疗效，能够提高老年AML患者的缓解率，延长生存期，改善预后，其可能的作用机制尚不完全明确，需要进一步扩大样本量，同时深入研究其可能的分子机制。此外，根据患者的风险与收益进行评估，个体化治疗老年AML是临床改善预后的关键。阿扎胞苷联合HAG方案或半量HAG方案适用于初治或复发老年不能耐受强烈化疗的AML患者，可以延长老年AML患者的RFS与OS，是初治或复发老年AML患者的一种治疗选择。