骨科术后手术部位MRSA感染的临床特征与耐药性分析

刘少强 刘伯龄▲ 梁珪清 林凤飞 李仁斌 陈 峰 黄富妹 齐 强

1.福建医科大学第三临床医学院 （福州市第二医院）骨科，福建福州 350007；

2.福建医科大学第三临床医学院 （福州市第二医院）医院感染管理科，福建福州 350007；

3.北京大学第三医院骨科，北京 100191

金黄色葡萄球菌具有共生菌和致病菌双重特性，是广泛定植于正常人体皮肤表面的细菌，也是骨科术后手术部位感染最为多见的病原菌[1-4]。大多数骨科手术部位感染发生在手术过程中，感染来源为皮肤定植菌金黄色葡萄球菌[4-7]。由于抗菌药物的不合理使用和滥用，造成了细菌耐药的产生速度远快于新药的开发速度，由耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（methicillin-resistant staphylococcus aureus，MRSA）致病引发的感染越来越多。本课题组前期研究表明，为有效控制骨科术后MRSA感染，往往需要延长住院天数、增加抗菌药物使用时间、多次清创手术，甚至取出内固定[8]。由于MRSA的多重耐药性，其易在医院内传播，复发率和病死率均较高，目前越来越受到临床医生的关注和重视。

但目前关于骨科术后手术部位MRSA的临床分布及耐药性分析，国内大样本研究的基础数据较少；而这些数据对于提高骨科术后MRSA感染的诊治水平、规范预防隔离措施等都有很大的帮助。为探讨骨科术后手术部位MRSA感染的临床特征和耐药性情况，本研究对福州市第二医院收治的骨科术后手术部位MRSA感染的病例资料进行回顾性分析，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性收集2015年1月至2019年12月福州市第二医院收治的骨科术后手术部位感染且细菌培养结果为MRSA感染的患者。

依据《疾病和有关健康问题的国际统计分类》ICD-9-CM-3、ICD-10编码，《医疗护理技术操作规范》《中国病案管理》规定[9-11]，手术切口可分为三类：Ⅰ类切口为无菌切口，指皮肤进行消毒后，手术部位可以达到无菌；Ⅱ类切口为可能污染切口，指皮肤进行消毒后，手术部位仍有消毒不彻底的区域；Ⅲ类切口为污染切口，指手术部位有明确的细菌感染。

纳入标准：①手术切口为Ⅰ类切口；②骨科术后出现切口感染表现；③切口分泌物、切口穿刺液或脑脊液中培养出MRSA病原菌；④单纯MRSA感染无其他细菌感染；⑤患者病历资料、检查结果及随访完整。排除标准：①入院诊断为开放性骨折患者；②切口类型为Ⅱ、Ⅲ类切口的患者；③骨科术后临床考虑感染但无病原学证据；④多重细菌感染；⑤术前身体其他部位已存在感染；⑥在其他医院行手术后发生感染转诊到我院治疗的患者。

共有72例患者纳入研究，男44例，女28例；年龄2～82岁，平均[39.5（17.0，59.3）岁。所有入组者临床资料的收集均符合医院医学伦理委员会的规定。

1.2 方法

对72例骨科术后手术部位MRSA感染患者的病例资料进行汇总，包含流行病学资料、临床症状、实验室检查（血常规、C反应蛋白、血沉、微生物培养及药敏试验）、影像学检查、抗菌药物治疗种类及疗程、疾病转归及随访结果。

2 结果

2.1 临床特征

2015年1月 至2019年12月骨科手术共100 582例，术后手术部位MRSA感染共72例，感染率为0.072%。2015—2019年例数分别为17、13、9、16和17例。发生部位：四肢53例，脊柱8例，关节11例（关节置换6例、关节镜5例）。其中61例应用内固定，11例未应用内固定（9例为取内固定手术）。初次手术持续时间30～295 min，平均[80.0（55.0，85.0）]min，其中14例超过180 min。术中出血量2～1200 ml，平均[30.0（20.0，40.0）]ml。

依据患者的临床表现和细菌学检查，72例患者于术后第[7.0（5.0，11.8）]天获得诊断，其中早期感染（≤30 d）65例，迟发性感染（＞30 d）7例。

2.2 实验室检查

诊断骨科术后MRSA感染时，26.8%（19/71）患者的体温升高，42.0%（29/69）患者的白细胞计数升高，53.6%（37/69）患者的中性粒细胞百分比升高，78.7%（48/61）患者的C反应蛋白升高，47.2%（17/36）患者的降钙素原升高，91.5%（54/59）患者的血沉升高。以上数据总数为实际有完整记录数据的患者。

药敏试验的结果提示全部MRSA菌株对万古霉素、利奈唑胺、吗啉噁酮、甲氧苄胺嘧均为100%敏感，而对苯唑西林、头孢西丁、氨苄西林、阿莫西林/克拉维酸和青霉素均耐药，对其他抗菌药物存在不同程度的耐药，见表1。

表1 72株MRSA对抗菌药物的敏感度

2.3 住院及治疗情况

本组患者总住院时间为9～195 d，平均[41.0（28.3，57.5）]d。住院次数1～7次，平均[2.0（1.0，2.0）]次，有42例住院次数超过1次，其中1例最多达7次。住院总费用6714.9～303 321.2元，平均[56 167.6（36 594.7，83 077.8）]元。抗 菌药物使用时间0～85 d，平均[21.0（14.0，33.0）]d。清创0～5次，平均[1.0（0，2.0）]次，清创次数＞1次的有21例，最多达5次的有2例。所有患者中，61例患者有内植物植入，其中42例内植物未取出，19例取出内植物后感染才获得控制。

2.4 随访情况

本组72例患者的感染表现都逐渐好转、最后治愈出院，未发生病死或严重并发症。经7～62个月，平均（23.7±8.4）个月随访，至末次随访时均未见感染复发。

3 讨论

手术部位感染是骨科术后较常出现并且严重的并发症之一，不仅会导致切口延迟愈合、住院天数增加、假关节形成、内固定失败，严重者还会引起神经功能障碍、败血症、多器官功能衰竭甚至死亡等严重情况，增加致残率和病死率，给患者及其家庭造成巨大的心理创伤和经济负担[12-13]。手术部位MRSA感染对骨科医师和患者而言是个漫长而艰苦的过程，MRSA的多重耐药使治疗非常棘手，往往需要延长住院天数、增加抗菌药物使用时间、多次清创手术，甚至取出内固定才能最终治愈感染。本组病例总住院时间平均[41.0（28.3，57.5）]d，住院次数平均[2.0（1.0，2.0）]次，住院总费用平均[56 167.6（36 594.7，83 077.8）]元。

MRSA病原菌对多种抗菌药物同时耐药，因此临床上针对MRSA的抗菌药物选择非常有限。除对甲氧西林耐药外，MRSA对目前临床应用的绝大多数抗菌药物如β内酰胺类、氨基糖苷类、大环内酯类等都是耐药的。治疗MRSA感染最常用的口服抗菌药物包括复方新诺明、克林霉素、米诺环素和多西环素，静脉抗菌药物包括万古霉素、利奈唑胺和达托霉素。临床上，通常同时使用两种或以上的抗菌药物治疗MRSA，再依据实验室药敏结果选择敏感的抗菌药物[14]。根据美国《成人与儿童MRSA感染临床实践指南》建议：在等待培养结果期间应考虑经验性治疗MRSA，选择包括静脉万古霉素、口服或静脉利奈唑胺、静脉达托霉素[15]。2020年，我国的细菌耐药监测网的数据提示，MRSA对万古霉素、利奈唑胺、替考拉宁、头孢罗膦、替加环素均为100%敏感。本研究结果显示MRSA菌株对万古霉素、利奈唑胺、吗啉噁酮、甲氧苄胺嘧均敏感，因此，当临床高度怀疑MRSA感染时，应选择以上敏感性较高的抗菌药物，而避免使用头孢西丁、苯唑西林、氨苄西林、阿莫西林/克拉维酸和青霉素等抗菌药物。

近十年，糖肽类抗菌药物尤其是万古霉素目前是治疗MRSA的首选静脉抗菌药物，然而在使用的同时也陆续发现了对万古霉素中介的金黄色葡萄球菌（VISA）和耐万古霉素金黄色葡萄球菌（VRSA），对万古霉素的敏感度下降及VISA和VRSA菌株的出现使治疗MRSA的难度系数加大[16-17]。为此，2020年美国卫生系统药师协会、美国感染病学学会、儿童感染性疾病学会以及感染性疾病药师学会联合发布了万古霉素治疗严重MRSA感染的治疗药物监测共识指南[18]：在多数情况下，经验性使用万古霉素MIC应假设为1 mg/L。对于疑似或确诊为严重MRSA感染的患者，应提倡个体化的目标AUC/MIC比值为400～600，在提高患者安全性的同时达到临床疗效。在治疗过程中应尽早（24～48 h）实现万古霉素目标剂量暴露。由于注射用万古霉素的药物浓度监测目前比较成熟，因此仍应作为治疗MRSA感染的首选药物。如患者不能耐受万古霉素，则选择利奈唑胺、替考拉宁等二线药物。

骨科术后MRSA感染的治疗包括静脉或口服抗菌药物、伤口引流换药、清创缝合、取出内固定等方法。根据美国《成人与儿童MRSA感染临床实践指南》建议[15]：对于骨与关节的MRSA感染，首先推荐手术清创和引流，抗菌药物推荐使用静脉万古霉素或达托霉素，并联合利福平等口服抗菌药物，疗程不少于8周。相比于指南推荐，本研究使用的抗菌药物疗程稍短一些，平均使用敏感抗菌药物时间为25.6 d。按照指南的建议，本组病例处方还增加了口服抗菌药物，如利福平、复方新诺明、氟喹诺酮等。

研究报道，骨科术后手术部位MRSA感染是需要反复清创手术的危险因素之一[19]，本组病例平均清创次数[1.0（0，2.0）]次，清创次数超过1次的有21例，最多达5次的有2例。但反复的清创手术会导致皮肤和皮下组织缺损、裸露，切口覆盖困难，往往需要通过旋转肌瓣或游离肌瓣等办法覆盖复杂切口，在保留内植物的同时控制感染[20]。目前，对于骨科术后手术部位MRSA感染是否需要取出内植物还有较大分歧，但大多数学者认为在处理早期感染时极少需要取出内固定，而迟发性感染且已骨性融合的则可以取出内固定而不影响远期疗效[21]。本组病例中61例患者有内植物，其中42例内植物未取出得以保留，19例取出内植物后感染才获得控制。

骨科术后手术部位MRSA感染的发生率较低，但可导致切口延迟愈合、多次清创手术、住院时间和费用增加等严重后果。尽早行清创手术、联合敏感抗菌药物治疗，可以取得良好的临床效果。其中，抗菌药物推荐使用万古霉素、利奈唑胺、吗啉噁酮和甲氧苄胺嘧等。