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老年前列腺癌与DNA甲基化研究进展

2020-03-24闫伟乔建坤马可为等

健康之友 2020年1期
关键词:核苷酸甲基化前列腺癌

闫伟 乔建坤 马可为等

【摘要】目的:目前认为恶性肿瘤的形成是遗传和表观遗传机制共同作用的结果.表现遗传机制包括DNA甲基化、组蛋白修饰和miRNA。DNA异常甲基化是前列腺癌最具特征的表观遗传改变,它能够导致基因组不稳定,调控基因的异常表达,在前列腺癌的形成和发展中起到重要作用。同时DNA甲基化为临床前列腺癌的早期诊断、预后评估及药物治疗提供新的方法和途径。文章根据前列腺癌的DNA甲基化的最新研究成果阐述了前列腺癌形成的表现遗传学机制,并且讨论了它们在前列腺癌临床转化方面的最新研究进展。

【关键词】前列腺癌;甲基化DNA

【中图分类号】R737.25 【文献标识码】B 【文章编号】1002-8714(2020)01-0295-02

1 DNA甲基化的基本概念

DNA甲基化通常发生在CpG双核苷酸的胞嘧啶上,由硫-腺苷-甲硫氨酸(SAM)提供甲基供体,在DNA甲基转移酶(DNMT)的催化下,将甲基转移到CpG双核苷酸胞嘧啶的第5个碳原子上。CpG不是随机分布的,它最常见于CpG岛的位置。CpG岛(CpG岛主要位于基因的启动子和外显子区域,是富含CpG二核苷酸的一些区域,长度为300 -3000bp。)DNA甲基化是一种十分重要的基因表达调控机制,是真核生物体内DNA正常修饰方式。而异常甲基化则是肿瘤发生的重要诱导因素之一,有研究报道在人类肿瘤中发现不同程度的DNA异常甲基化现象,而许多恶性肿瘤中存在某些特异性基因CpG岛异常甲基化,同时正常细胞演变为肿瘤细胞及在肿瘤进展过程中也存在明顯的DNA甲基化水平变化,这说明DNA甲基化影响着肿瘤基因的表达。

2 DNA异常甲基化与肿瘤的关系

肿瘤细胞整个基因组普遍存于低甲基化状态,而在肿瘤形成早期某些散在的CpG甲基丢失,则会影响染色体稳定性,继而使其易于断裂或发生异位、丢失。散在CpG位点的甲基化丢失现象在肿瘤细胞中普遍存在,而正常细胞中却少见。同时DNA低甲基化属于一种基因表达的开放结构,它有利于基因高表达,是癌基因促进细胞转化的必要条件。原癌基因特定位点低甲基化就与基因激活、转录密切相关。

此外抑癌基因启动子CpG岛的高甲基化也是肿瘤细胞普遍存在的现象之一。启动子CpG岛DNA甲基化并不改变核苷酸序列,而是通过改变染色质结构及组蛋白乙酰化修饰作用的水平,间接抑制基因转录水平。归纳而言,癌细胞基因组整体低甲基化及部分区域高甲基化是其典型特征。

3 PCA相关的甲基化基因

前列腺癌中许多基因的CpG岛处于高甲基化状态的观点已经被证明,而这种高甲基化引起了启动子失活和基因沉默,后者参与前列腺癌DNA损伤修复、激素应答、肿瘤细胞浸润,转移、细胞周期调控等过程。前列腺癌中一些经常发生DNA甲基化的基因有以下几种

①激素反应相关基因,如RAR-b、ESR1、ESR2

②细胞周期相关基因,如CDKN2A、CVND2

③DNA损伤修复相关基因,如GSTP2、MDR1、06-MGMT

④信号转导相关基因,如DAB21P、DAPK、EDNRB、RASSF1

⑤肿瘤细胞侵润,转移相关基因,如CD44、CDH2、LAMA3、LABM3

⑥炎症反应相关基因,如PTGS2

⑦肿瘤抑制基因,如SFPR1、TMP-3、TMS-1、HIG2、FHIT、APC、RBP1.

4 DNA甲基化对于前列腺癌的检测及治疗

在临床治疗过程中发现,相同病理类型、临床分期的肿瘤患者,在放、化疗敏感性及复发、转移、预后等方面也有不同表现,这可能是因肿瘤细胞生物学行为不同所致。因此从基因水平对肿瘤进行正确可靠的分类显得尤为重要。越来越多研究证实,异常甲基化DNA是一种颇有意义的生物标记物,不同肿瘤有其特异甲基化基因,可以构成一个甲基化图谱,用于肿瘤早期诊断、肿瘤分型及判断预后DNA甲基化有以下两个主要特征:①肿瘤中存在多数CpG岛在肿瘤中呈高频甲基化状态,而正常组织却很少发生DNA甲基化;②基因突变可出现于整个基因的多个位点上,而甲基化通常发生在基因某些特定区域,且与该基因表达降低有关,这为DNA甲基化作为生物标记物可靠性提供依据。甲基化检测技术大抵分为两大类:基因组DNA甲基化检测及特定DNA片段甲基化检测。前者有:限制性内切酶酶解法;甲基化酶温育法;高效液相色谱(HPLC)法。而后者主要有:DNA印迹;限制性内切酶聚合酶链反应(PCR)测序法;甲基化特异的PCR(MSP);变性高效液相色谱法;DNA微阵列(DNA-microarray)又称DNA芯片。综上,肿瘤基因存在异常甲基化,不同肿瘤可能甲基化谱也不尽相同,而同一肿瘤的癌前病变、原位癌、微浸润性癌及浸润性癌的甲基化谱是否改变,也尚不成定论。基于表观遗传学基因甲基化可逆的特点,不断寻找早期癌、甚至癌前病变阶段肿瘤特异性甲基化基因,并给予针对该基因的药物,就能对肿瘤的防治发挥重要的作用。目前,对于药物疗效、用的量及用药时间的把握尚没有深入的研究。

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