比较阿托品和复方托吡卡胺对学龄期儿童散光的影响

贾桂祯 顾伟 朱娜 陈志钧 李雨晴 景娇娜

屈光不正是影响儿童视力发育的常见病因，散光是其中的主要类型之一。散光是指平行光线通过眼球屈光系统折射后形成空间不同位置的2条焦线和最小弥散圆的一种屈光状态[1]。散光，特别是高度散光的患者会出现视物模糊、视疲劳、视物变形、眩光、头痛、单眼复视等症状。而高度散光是无法通过自我调节提高视力的，这对于处于视觉发育期的儿童，不仅会表现为严重视力障碍[2]，而且往往由于异常的视觉经验，引起单眼或双眼最佳矫正视力下降而导致弱视。散光≥2.00 D会大大的增加发生弱视的风险[3]。因此，准确测量散光并进行及时的屈光矫正，可以在很大程度上提升儿童的视觉质量，降低弱视发生的风险。

我国临床上较常使用的2种睫状肌麻痹剂分别是阿托品和复方托吡卡胺。关于使用这2种睫状肌麻痹前后散光是否发生变化以及不同的睫状肌麻痹剂在放松调节、散大瞳孔的同时对散光的影响是否一致等目前国内外鲜见报道。因此，本研究对6～12 岁儿童使用阿托品和复方托吡卡胺麻痹睫状肌前后的屈光度变化进行矢量分析，探讨不同睫状肌麻痹剂对学龄期儿童散光的影响。现报告如下。

1 对象与方法

1.1 对象

纳入标准：①年龄6～12岁；②眼前节及眼底检查均正常；③无角膜接触镜配戴史；④能较好地配合所需检查。排除标准：①有眼部外伤或手术史；②存在其他眼部器质性病变；③眼球震颤、斜视等双眼视功能异常；④既往有感染性全身疾病、结缔组织病或免疫性疾病病史、瘢痕体质者；⑤对阿托品和复方托吡卡胺过敏者；⑥有癫痫、脑瘫或神经系统疾病病史者；⑦家长拒绝行睫状肌麻痹验光或未按要求用药者。

收集2019 年1 月至2020 年9 月于南京医科大学附属儿童医院眼科门诊进行睫状肌麻痹验光的6～12岁儿童1 262例（1 262眼），其中阿托品组530例（530眼），复方托吡卡胺组732例（732眼），均选取右眼作为研究对象。

1.2 方法

1.2.1 检查方法 所有儿童均先使用全自动电脑验光仪（TOPCON KR 800型自动电脑验光仪，日本TOPCON公司）进行非睫状肌麻痹下电脑验光。阿托品组采用1%硫酸阿托品眼用凝胶（沈阳兴齐公司）滴双眼，每天早晚各滴1次，共滴5 d，再次进行电脑验光。复方托吡卡胺组采用复方托吡卡胺滴眼液（日本参天制药有限公司）滴双眼，每5 min 滴眼1次，共5次，闭眼休息30 min后再次进行电脑验光。

1.2.2 屈光度检查 睫状肌麻痹前后均行电脑验光，验光过程均由同一台仪器及同一检查者完成。通过电脑验光确定球镜度、柱镜度及轴向，并换算为等效球镜度（SE）：SE=S+C/2，S为球镜，C为负柱镜。

1.2.3 散光矢量分析计算方法 运用Thibos公式计算J0和J45：J0=（-C/2）×（cos2α）；J45=（-C/2）×（sin2α）。α为负柱镜的轴位，J0为180°和90°轴位的Jackson交叉柱镜值，J45为135°和45°轴位的Jackson交叉柱镜值，J0为正值代表顺规散光，负值代表逆规散光；J45为正值代表斜轴散光最大值在135°方向，负值代表斜轴散光最大值在45°方向[4]。

1.2.4 诊断标准 本研究散光（即负柱镜值，C）分组标准：睫状肌麻痹后C＞-1.25 D定义为低度散光组；-3.00 D＜C≤-1.25 D定义为中度散光组；C≤-3.00 D定义为高度散光组。SE分组标准：睫状肌麻痹后SE≤-0.50 D定义为近视组；-0.50 D＜SE＜+1.00 D定义为正视组；SE≥+1.00 D定义为远视组。

1.3 统计学方法

回顾性病例对照研究。采用SPSS 23.0统计软件进行数据处理。计量资料以表示，2组内睫状肌麻痹前后各屈光度成分的差异比较采用配对t检验，2组间睫状肌麻痹前后屈光度成分差异值比较采用独立样本t检验。2组间性别比较采用卡方检验；年龄比较采用独立样本t检验。2组睫状肌麻痹前后J0和J45的相关性采用Spearman相关系数描述；2组睫状肌麻痹前后J0和J45的一致性采用Bland-Altman图描述。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般情况

共收集睫状肌麻痹验光的6～12岁儿童1 262眼，其中阿托品组530 眼，男282 眼，女248 眼，年龄（7.5±1.4）岁；复方托吡卡胺组共732眼，男371眼，女361眼，年龄（7.6±1.2）岁。2组间性别、年龄差异均无统计学意义（χ2=0.79，P=0.376；t=-1.27，P=0.205）。

2.2 组内睫状肌麻痹前后散光矢量的变化

阿托品组和复方托吡卡胺组睫状肌麻痹后SE均向远视漂移，2组睫状肌麻痹前后SE差异均有统计学意义（t=23.95，P＜0.001；t=17.90，P＜0.001）。阿托品组J0和J45睫状肌麻痹前后差异均无统计学意义（t=-1.52，P=0.130；t=-0.77，P=0.445），而复方托吡卡胺组J0和J45睫状肌麻痹前后差异均有统计学意义（t=8.34，P＜0.001；t=-2.20，P=0.028）。见表1。

2.3 组内睫状肌麻痹前后各散光组散光矢量分析

按散光度高低分为低、中、高度散光组，2 组睫状肌麻痹后SE在3组散光组中均偏向远视，且差异均有统计学意义（均P＜0.001）。阿托品组J0和J45睫状肌麻痹后在3组散光组中差异均无统计学意义（均P＞0.05）。复方托吡卡胺组J0睫状肌麻痹后在3组中差异有统计学意义（均P＜0.05），而J45仅在高度散光组中差异有统计学意义（t=-2.18，P=0.031）。见表2。

2.4 组内睫状肌麻痹前后各SE组散光矢量分析

按SE高低分为正视组、近视组和远视组，2组睫状肌麻痹后SE在3 组均偏向远视，且差异均有统计学意义（均P＜0.001），远视组远视漂移最明显，近视组远视漂移量最少。阿托品组J0和J45睫状肌麻痹后在3组差异均无统计学意义（均P＞0.05）。复方托吡卡胺组睫状肌麻痹前后J0在3组中差异均具有统计学意义（均P＜0.05），而J45仅在近视组中差异有统计学意义（t=-2.67，P=0.008）。见表3。

表1.2组内睫状肌麻痹前后散光矢量的变化 (D)Table 1.Changes of the vector components of astigmatism between non-cycloplegia and cycloplegia in the two groups (D)

2.5 组间睫状肌麻痹前后散光矢量成分差异值比较

阿托品组SE差异值（1.40±1.19）D明显高于复方托吡卡胺组（0.42±0.64）D（t=18.19，P＜0.001）。2 组间J0在睫状肌麻痹前后差异值差异有统计学意义（t=-5.72，P＜0.001），J45差异无统计学意义（t=0.28，P=0.781）。见表4。

2.6 睫状肌麻痹前后J0和J45相关性及一致性

Spearman相关分析发现2组睫状肌麻痹前后J0和J45相关性均较高（阿托品组：r0=0.96，P＜0.001；r45=0.89，P＜0.001；复方托吡卡胺组：r0=0.96，P＜0.001；r45=0.90，P＜0.001），见图1。2 组睫状肌麻痹前后J0和J45的一致性均较好，阿托品组J0睫状肌麻痹前后95%可信区间（Confidence interval，CI）为-0.39～+0.37，J45睫状肌麻痹前后95%CI为-0.32～+0.30，复方托吡卡胺组J0睫状肌麻痹前后95%CI为-0.22～+0.30，J45睫状肌麻痹前后95%CI为-0.20～+0.19，见图2。

表2.2组内睫状肌麻痹前后各散光组散光矢量成分差异（D）Table 2.Difference of the vector components of astigmatism in different astigmatism groups between non-cycloplegia and cycloplegia in the two groups (D)

3 讨论

阿托品和复方托吡卡胺是我国较常使用的2种睫状肌麻痹剂。复方托吡卡胺为0.5%托吡卡胺与0.5%去氧肾上腺素的复方制剂，睫状肌麻痹效果优于托吡卡胺，但仍弱于阿托品[5]。既往研究表明，复方托吡卡胺散大瞳孔效果明显，对瞳孔直径的影响较阿托品大[6]。而阿托品的睫状肌麻痹作用是睫状肌麻痹验光药物中最强的。本研究中，学龄期儿童滴用复方托吡卡胺进行睫状肌麻痹验光后，J0和J45均较前增加；而滴用阿托品前后，J0和J45无显著改变。进一步对比这2种药物使用前后散光变化的差值，结果显示仅J0差异有统计学意义。因此本研究认为，滴用复方托吡卡胺进行睫状肌麻痹验光后散光变化显著，与复方托吡卡胺能够显著散大瞳孔，但麻痹睫状肌效果较弱的药物特性有关。

表3.2组内睫状肌麻痹前后不同屈光度组散光矢量成分差异（D）Table 3.Difference of the vector components of astigmatism in different spherical equivalent groups between noncycloplegia and cycloplegia in the two groups (D)

表4.2组间睫状肌麻痹前后散光矢量成分差异值比较（D）Table 4.Comparison of the differences in the vector components of astigmatism before and after cycloplegia between the two groups (D)

图1.2组睫状肌麻痹前后J0及J45的相关性分析A：阿托品组睫状肌麻痹前后J0的相关性（r=0.96，P＜0.001）；B：阿托品组睫状肌麻痹前后J45的相关性（r=0.89，P＜0.001）；C：复方托吡卡胺组睫状肌麻痹前后J0的相关性（r=0.96，P＜0.001）；D：复方托吡卡胺组睫状肌麻痹前后J45的相关性（r=0.90，P＜0.001）Figure 1.The relationship between the cycloplegic and non-cycloplegic values of the J0 and J45 vectors in the two groups.A: The relationship between the cycloplegic and non-cycloplegic values of the J0 vector in the atropine group (r=0.96,P＜0.001);B: The relationship between the cycloplegic and non-cycloplegic values of the J45 vector in the atropine group (r=0.89,P＜0.001);C: The relationship between the cycloplegic and noncycloplegic values of the J0 vector in the compound tropikamide group (r=0.96,P＜0.001);D: The relationship between the cycloplegic and non-cycloplegic values of the J45 vector in the compound tropikamide group (r=0.90,P＜0.001).

人眼总散光主要由角膜散光与眼内晶状体源性散光构成[7]，因此睫状肌麻痹后散光变化的原因我们主要从这两个方面探讨分析。

已有研究证实，角膜的前表面形态从中央到周边呈现出逐渐平坦的状态[8]。李晓晶等[9]发现角膜前、后表面像差在角膜中央区对二阶至七阶像差及总高阶像差主要起到补偿机制，而在周边区这种补偿作用逐渐减弱，叠加机制所占的比例逐渐增大。Collins等[10]的研究结果也证明了睫状肌麻痹条件下整体像差高于小瞳孔，且瞳孔散大状态下高阶像差对成像质量的影响明显高于小瞳孔。我们分析在使用复方托吡卡胺后，瞳孔在足够散大的情况下，角膜周边暴露出来的二阶及高阶像差将对人眼散光造成影响。也有研究报道，人眼在调节时其角膜中央变得平坦，但伴随调节的发生，散光并未发生改变[11]。这说明睫状肌麻痹虽能对角膜形态产生影响，但并非造成散光变化的主要原因，故本研究暂不考虑该因素。

图2.2组睫状肌麻痹前后J0及J45的95%CI一致性分析A：阿托品组睫状肌麻痹前后J0的95%CI一致性；B：阿托品组睫状肌麻痹前后J45的95%CI一致性；C：复方托吡卡胺组睫状肌麻痹前后J0的95%CI一致性；D：复方托吡卡胺组睫状肌麻痹前后J45的95%CI一致性Figure 2.95% CI of agreement between cycloplegic and non-cycloplegic values of the J0 and J45vectors in the two groups.A: 95%CI of agreement between cycloplegic and non-cycloplegic values of the J0 vectors in the atropine group;B: 95%CI of agreement between cycloplegic and non-cycloplegic values of the J45 vectors in the atropine group;C: 95%CI of agreement between cycloplegic and non-cycloplegic values of the J0 vectors in the compound tropikamide group;D: 95% CI of agreement between cycloplegic and non-cycloplegic values of the J45 vectors in the compound tropikamide group.

晶状体前表面中央部比中周部曲率大，且晶状体各层间纤维折射率由内向外逐渐变小。瞳孔直径小时，由于瞳孔的光栏作用，使得高阶像差处于一个合理的低水平；当瞳孔直径增大时，从瞳孔边缘进入的光线显著增加，光线通过周边部晶状体进入眼内，导致高阶像差，尤其是球差也随之增加[12]。由于复方托吡卡胺的睫状肌麻痹效果弱，相较使用阿托品后晶状体中央部更凸起，中央部和周边部曲率半径差别较大，进一步增加了睫状肌麻痹后晶状体周边部的球差。Cabeza-Gil等[13]从机械性和几何学方面也证实了在调节过程中晶状体形态会发生变化。当人眼视线水平向前时，受重力作用的影响，晶状体向水平方向发生倾斜。由于调节导致晶状体沿水平轴的进一步倾斜，增加顺规性散光[14]。进行电脑验光时，会诱发一定量的调节，睫状肌麻痹后，调节放松，晶状体倾斜度发生改变，造成散光的变化[15]。本研究认为由于复方托吡卡胺的睫状肌麻痹效应较阿托品弱，睫状肌麻痹后晶状体悬韧带相对松弛，晶状体倾斜较阿托品明显。同时，由于复方托吡卡胺对瞳孔的显著散大效应，进一步增加了晶状体倾斜带来的周边部高阶像差的改变，故复方托吡卡胺对散光影响更显著。

Zareei等[16]在给17～45岁人群滴用盐酸环喷托酯滴眼液后发现，高度散光患者睫状肌麻痹前后J0和J45差异均有统计学意义，而中低度散光没有。冯彦清等[17]给3～6岁儿童用滴用1%环戊通滴眼液睫状肌麻痹后，在高度顺规性散光组中，全眼散光值下降，其中主要表现为J0的降低，J45保持不变。关于高度散光的变化，Zareei等[16]与本研究结果一致。人眼高度散光主要表现为角膜散光，高度散光儿童的角膜不规则趋向较大，但可能由于瞳孔的光栏作用将像差调整至最小，所以自然状态下角膜的形态不规则对视功能影响不大[18]。一旦瞳孔散大，角膜周边的不规则性便表现出来，散光轴位发生变化，这可能是高度散光患儿使用复方托吡卡胺麻痹睫状肌后J45发生改变的原因。

Asharlous[15]研究发现对3～59岁人群使用盐酸环喷托酯滴眼液后J0仅在远视组该矢量成分较前增加，J45则差异无统计学意义。而童浩海等[19]则发现，滴用盐酸环喷托酯滴眼液后，除近视组外，在正视组和远视组，J0成分均较用药前有所增加，但J45均无差异。本研究使用复托吡卡胺滴眼液后J0在正视组、近视组和远视组差异均有统计学意义，而J45仅在近视组较前显著增加。我们分析，药物对近视眼的睫状肌麻痹效果最弱[20-21]，晶状体形态和倾斜度改变较睫状肌麻痹前小，致使复方托吡卡胺显著散大瞳孔后暴露出更多的周边高阶像差；同时近视眼睫状肌麻痹后引起晶状体的不规则改变，使得散光的轴位发生变化，导致除J0外，J45的改变。

而按散光程度或SE高低分组比较，使用阿托品进行睫状肌麻痹验光后，J0、J45差异均无统计学意义。本研究分析认为，由于阿托品表现为瞳孔的中等程度散大，故其对角膜及晶状体周边部的高阶像差影响与复方托吡卡胺相比在睫状肌麻痹验光后表现不明显。且由于强效的睫状肌麻痹，晶状体变得扁平，其中央部和周边部曲率半径接近，晶状体周边区域也不会产生如复方托吡卡胺类似的显著球差，故阿托品对散光影响较小。

既往童浩海等[19]的研究结果显示，5～6岁儿童使用盐酸环喷托酯滴眼液验光后，J0成分的改变差异存在统计学意义，而J45无明显变化。Jorge等[22]的研究对象为18～34岁成人，使用盐酸环喷托酯滴眼液麻痹睫状肌后也发现J0数值发生了改变，而J45的变化差异没有统计学意义。Li等[23]使用0.5%托吡卡胺对4～16 岁儿童进行睫状肌麻痹验光前后J0和J45均无明显改变。本研究与既往研究结果不同，可能原因除了使用的睫状肌麻痹剂不同外，本研究复方托吡卡胺显著散大瞳孔的作用可能是导致J45改变的重要原因之一；且由于本研究样本量分布存在不一致性，也可能使结果出现偏差；另外，研究对象的年龄和种族的不同都可能是导致结果出现差异的原因。最后，因为人眼散光的影响因素众多，除瞳孔大小、睫状肌麻痹作用强弱、晶状体的形态和位置变化等因素外，检查者的头位，光学中心偏位、晶状体前后位置的改变、悬韧带和睫状肌不均衡的扇形收缩、屈光间质或屈光率异常以及全自动电脑验光仪的测量局限[24]等均可能引起散光的变化。因此，睫状肌麻痹后散光的改变往往是一个综合因素的结果。今后，我们将进一步扩大样本量，将瞳孔直径、角膜散光、波前像差等检查引入研究，使结果更加科学、完善。

综上所述，在使用复方托吡卡胺进行睫状肌麻痹验光时，要重视复验的过程，特别是对于近视和高度散光的患儿，需充分考虑到睫状肌麻痹对人眼自然状态下散光的影响。

利益冲突申明本研究无任何利益冲突

作者贡献声明贾桂祯：收集数据；参与选题、设计；撰写论文；根据编辑部的修改意见进行修改。顾伟：资料的分析和解释；行统计学分析；根据编辑部的修改意见进行修改。朱娜：收集数据。陈志钧：参与选题、设计、修改论文中关键性结果、结论。李雨晴：收集数据。景娇娜：课题设计；参与选题、设计；资料的分析和解释；修改论文中关键性结果、结论并根据编辑部的修改意见进行核修