奈达铂联合紫杉醇在晚期鼻咽癌患者中的综合应用价值探究

林琪琪 关世荣 吴盛

鼻咽癌（nasopharyngeal carcinoma，NPC）是我国南方和东南亚地区较为常见的头颈部癌症。国际癌症研究机构统计，2020 年全球NPC 新发病例数超过13 万，其中约47.7%的患者发生在中国，放射治疗是早期NPC 主要治疗方式，5 年生存率可高达90%以上[1-2]，然而，由于大多数NPC 患者确诊时已出现局部晚期，放疗治疗晚期患者效果并不令人满意[3]。但NPC 具有明显的化学敏感性，对于局部晚期NPC 患者来说，化疗具有明显的优势，目前，顺铂联合5-氟尿嘧啶作为NPC 标准化疗方案而被广泛应用，但其强大的毒性也限制其临床进一步应用。大量研究表明，顺铂具有很强的肾毒性和耳毒性，还可引起严重的口腔黏膜炎，故需要选择具有更好抗肿瘤作用和更低低毒性的替代化疗方案[4-5]。奈达铂（Nedaplatin，NDP）是日本开发的第二代铂络合物，用于缓解顺铂的副作用，包括消化系统症状和肾毒性，并增强其抗肿瘤作用。在临床实践中，有研究提出NDP 比顺铂（CDDP）治疗鳞状细胞癌更有效，并且不会引起严重的消化系统症状或肾毒性[6]。近年来，紫杉醇联合铂类药物在治疗头颈癌治疗中优势日渐明显[7-9]，但基于奈达铂联合紫杉醇化疗方案对NPC 的结果的研究很少。因此，本研究旨在探讨奈达铂联合紫杉醇治疗局部晚期鼻咽癌的临床价值。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2018 年9 月-2020 年8 月在阳江市人民医院接受化疗的80 例晚期鼻咽癌患者为研究对象。纳入标准：（1）根据文献[10]中UICC NPC 分期第7 版，均经病理学及MRI 诊断为晚期鼻咽癌，病理分型均为非角化癌，临床分期均为Ⅲ期或ⅣA 期或ⅣB 期。（2）均有1 个或以上可测量病灶；（3）功能状态评分（performance status，PS）≤2 分：（4）均无化疗禁忌证。排除标准：（1）合并有其他恶性肿瘤，或近期接受过放化疗；（2）有转移病灶；（3）依从性较差，不能配合治疗及定期复查。将患者随机分为对照组和观察组，每组40 例。本研究获得医院伦理委员会批准，所有研究过程均获得患者本人及其家属同意并签署知情同意书。

1.2 方法 两组均同步进行化疗，对照组采用经典的DPF 治疗方案进行治疗，即治疗第1 个疗程第1 天静脉滴注顺铂（生产厂家：江苏豪森药业集团有限公司，批准文号：国药准字H20040813，规格：6 mL∶30 mg）50 mg/m2，多西他赛（生产厂家：正大天晴药业集团股份有限公司，批准文号：国药准字H20183209，规格：1 mL∶20 mg）75 mg/m2，第1～5 天给予氟尿嘧啶（生产厂家：上海旭东海普药业有限公司，批准文号：国药准字H31020593，规格：10 mL∶0.25 g）550 mg/m2，滴注时间不得少于6～8 h，为防止治疗过程中出现严重血小板减少、中性粒细胞减少，对照组化疗前需口服地塞米松，预防性使用粒细胞集落刺激因子，并在第2 个疗程将多西他赛滴注剂量改为65 mg/m2。观察组采用TPF 治疗方案：治疗第1 天给予紫杉醇（生产厂家：南京绿叶制药有限公司，批准文号：国药准字H20030357，规格：30 mg）135 mg/m2，奈达铂（生产厂家：先声药业有限公司，批准文号：国药准字H20030884，规格：10 mg）80 mg/m2，每三周一次，氟尿嘧啶同对照组，为防止紫杉醇严重的过敏反应，观察组患者接受化疗前可口服地塞米松，静脉注射雷尼替丁，所有患者均以21 d 为1 个治疗周期，连续治疗3 个周期。

1.3 观察指标与判定标准（1）近期疗效。治疗3 个月后依据WHO 关于实体瘤疗效评价标准（RECIST 1.0 版），完全缓解（CR）：所有目标病灶完全消失，并维持4 周以上；部分缓解（PR）：所有目标病灶长径总和小于30%以上；疾病稳定（SD）：介于PR 与PD 之间；疾病进展（PD）：出现一个或多个新病灶，或目标病灶长径总和增大20%以上，以客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）评估疗效。ORR=CR+PR；DCR=CR+PR+SD。（2）不良反应。参照美国国立癌症研究院的（National Cancer Institute-common Toxicity Criteria，NCI-CTC）3.0 版抗癌药物不良反应分级，评价两组化疗后出现的不良反应。（3）生存情况。依据患者纳入本研究的时间，对所有患者进行随访，随访日期截至2021 年12 月1 日，以化疗开始至复查发现PD 或因肿瘤而致死亡为止。应用Kaplan-Meier 分析生存时间。

1.4 统计学处理 采用SPSS 22.0 软件对数据进行处理，计量资料用（）表示，比较采用t 检验，计数资料用率（%）表示，两组的差异采用χ2检验，应用Kaplan-Meier 方法分析患者生存情况，以P＜0.05 表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组一般资料比较 对照组，男29 例，女11 例；年龄34～71 岁，平均（51.22±4.31）岁；TNM 分期：Ⅲ期25 例，Ⅳ期15 例；PS 评分（1.02±0.04）分。观察组，男24 例，女16 例；年龄33～68 岁，平均（51.01±3.85）岁；TNM 分期：Ⅲ期25 例，Ⅳ期15 例；PS 评分（1.03±0.03）分。两组一般资料比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

2.2 两组临床治疗效果比较 治疗3 个月后，观察组ORR、DCR 均高于对照组，但两组比较差异均无统计学意义（P＞0.05），见表1。

表1 两组患者临床疗效比较[例（%）]

2.3 两组不良反应发生情况比较 两组腹泻、恶心呕吐、肝功能损害、肾功能损害发生率比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；但对照组白细胞减少、血小板减少、中性粒细胞减少及口腔黏膜炎发生率均高于观察组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 两组患者不良反应发生情况比较[例（%）]

表2（续）

表2（续）

2.4 两组生存结果比较 对照组中位生存时间28 个月；观察组中位生存时间32 个月。两组中位生存时间比较差异无统计学意义（P＞0.05），见图1。

图1 两组生存时间比较

3 讨论

NPC 是一种起源于鼻咽上皮的上皮癌，发病率为耳鼻喉恶性肿瘤之首，在东亚和东南亚非常流行，尤其是在华南地区，且男性鼻咽癌的发病率高于女性，鼻咽癌大多对放射治疗具有中度敏感性，故放射治疗是鼻咽癌的首选治疗方法[11-13]。但对于分化程度较低，病程较晚以及放疗后复发的患者，化疗是不可或缺的治疗手段[14]。目前，DPF 方案是Ⅲ～Ⅳ期NPC 标准化疗方案，如果患者有禁忌证，不能耐受顺铂，可用卡铂代替顺铂[15]。在一项单中心随机试验比较了卡铂与顺铂治疗效果，结果显示，两组的生存结果相似，但顺铂组的肾毒性、白细胞减少和贫血率较高，而卡铂组的血小板减少率较高[16]。随着医疗水平不断提高，医疗模式也在从以疾病治疗为中心向以患者为中心转变，故NPC 治疗方案的选择应在治疗有效性的基础上，减少药物引起的毒性反应，最大限度提升患者依从性，在一项随机Ⅲ期试验中显示，对于Ⅲ～ⅣB 期NPC 患者，奈达铂为基础的同步放化疗与顺铂、卡铂为基础的同步放化疗治疗的患者无进展生存期（PFS）相当，但不良反应发生率显著降低[17]。紫杉醇是一种紫杉烷类植物产品，是最常用的广谱抗癌药物之一，已被批准用于治疗各种癌症，超敏反应是基于紫杉醇的治疗中的重要不良事件[18]，而脂质体紫杉醇是一种用脂质体包裹的紫杉醇新药，不仅可以有效提高紫杉醇的溶解度，延长其在体内作用，还可以显著降低超敏反应，有研究表明脂质体紫杉醇的应用与常规紫杉醇的生存率相当，但3～4 级白细胞减少症和中性粒细胞减少症的患病率较低[19-20]。在局部晚期鼻咽癌患者中，基于脂质体紫杉醇的TPF 方案可能是基于多西他赛的化疗方案的替代治疗策略。基于此，本研究在标准的DPF 化疗方案进行改良，以NDP 代替顺铂，以脂质体紫杉醇代替多西他赛，结果显示，两组近期临床治疗效果及生存情况均无统计学差异（P＞0.05），但观察组在白细胞减少、血小板减少、中性粒细胞减少及口腔黏膜炎发生率均低于对照组（P＜0.05）。

综上所述，奈达铂联合紫杉醇治疗NPC 与标准化疗方案有相近的近期疗效和中位生存时间，可以基于此探索对于晚期NPC 更加合理的放化疗治疗、单独诱导治疗或其他方法联合治疗，进而进一步改善晚期NPC 患者的生存质量。