信迪利单抗联合化疗治疗复发转移食管癌的临床疗效

钟 亮 刘清壮 蔡茂德

广东省高州市人民医院肿瘤内科(高州 525200)

近年来，食管癌的发病率逐年升高，其5年生存率约为10%， 手术后的5年生存率约为15%～40%。食道癌的发病率随区域不同而不同。组织病理学食道癌分型主要为鳞状上皮癌和腺癌。食道的鳞状上皮癌在东亚，东南非洲和南欧都有很高的发病率, 而腺癌常见于北美和欧洲其他部分。但是，早期发现早期诊断并不容易。Barrett’s 食管炎有5%的病人转化为食道腺癌[1]。食道癌常不能早期发现，患者经治疗后可能出现复发，甚至发生转移，尤其是对于中晚期患者，其治疗后的复发率、转移率较高。不同阶段的食道癌治疗方案也不同。目前，临床对于复发转移食管癌患者以化疗治疗为主，虽然联合化疗能够抑制肿瘤细胞转移和扩散，但化疗药物毒副作用较大[2- 4]。最近有研究显示，免疫检查点抑制剂在肿瘤治疗领域中的应用前景广阔。信迪利单抗是一种靶向程序性细胞死亡受体1(programmed cell death protein 1，PD- 1)的人源化单克隆抗体，有资料显示，信迪利单抗联合化疗在一线治疗非鳞状非小细胞肺癌的Ⅲ期临床研究中达到预期终点，无进展生存期显著延长[5]。为进一步探讨信迪利单抗在复发转移性肿瘤中的应用，本研究对复发转移食管癌患者进行了研究。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2018年1月—2020年1月我院收治的98例复发转移食管癌患者纳入研究。纳入标准：既往接受一线化疗治疗，均经X线片、纤维食管镜检查确诊，预计生存期>6个月。排除标准：既往曾多西他赛+顺铂方案治疗后进展、合并重要脏器功能障碍、意识功能障碍及对本研究药物禁忌者。按照随机数字表法将患者分为对照组(49例)和观察组(49例)，其中，对照组：男31例，女18例；年龄43～71岁，平均年龄(54.18±5.69)岁；腺癌22例，鳞癌27例。观察组：男28例，女21例；年龄41～69岁，平均年龄(53.56±4.73)岁；腺癌19例，鳞癌30例。2组一般资料比较无显著差异(P>0.05)。研究方案经本院伦理委员会审核批准。

1.2 方法

对照组每疗程给予多西他赛75 mg/m2，第1天；顺铂75 mg/m2，分3天静脉滴注，第1～3 天；每3周1次为1个疗程。观察组在对照组的基础上给予信迪利单抗注射液(信达生物制药公司)治疗，剂量为200 mg，注入100 mL的0.9%氯化钠无菌生理盐水中，静脉滴注30～60 min，第1天，每3周1 次，为1个疗程。治疗直到肿瘤进展、出现不可接受的毒性反应或患者退出不再接受治疗。

1.3 观察指标及评价标准[6]

①临床疗效：病灶完全消失且维持4周以上即为完全缓解(complete response, CR)；病灶面积缩小超过25%且维持4周以上即为部分缓解(partial response, PR)；病灶面积缩小不足25%且无新病灶出现即为病情稳定(stable disease, SD)；病灶面积增大超过25%即为病情进展(progressive disease, PD)。CR与PR均为治疗有效(response rate, RR)。②于治疗前及治疗3个疗程后，采集2组空腹静脉血5 mL，经离心处理后，检测血清癌胚抗原(carcinoembryonic antigen，CEA)、糖类抗原- 199(carbohydrate antigen 199，CA- 199)及肿瘤特异生长因子(tumor specific growth factor，TSGF)水平。③于化疗期间进行心电图、血尿常规、肾功能检测，记录2组不良反应发生情况。④记录随访期间患者中位生存时间。

1.4 统计学分析

2 结 果

2.1 临床疗效分析

与对照组比较，观察组临床治疗有效率明显较高, 而且差异有统计学意义(P<0.05)，见表1。

表1 临床疗效分析 [n=49，n(%)]

2.2 血清肿瘤标记物分析

与治疗前比较，2组治疗后血清CA- 199、CEA及TSGF水平均降低(P<0.05)；与对照组比较，观察组治疗后血清CA- 199、CEA及TSGF水平降低(P<0.05)，见表2。

表2 血清肿瘤标记物分析 n=49

2.3 不良反应分析

2组临床不良反应主要以恶心呕吐、皮疹等为主，观察组免疫相关不良事件发生率高于对照组(P<0.05)，但2组总不良反应发生率比较无差异(P>0.05) 。

表3 不良反应分析 n=49

2.4 中位生存期分析

随访至2020年10月，观察组中位总生存期(overall survival，OS)为12.3个月(5～27个月)，对照组中位OS为7.4个月(3～23个月),观察组中位OS长于对照组(χ2=5.196，P<0.001)，见图1。

3 讨 论

近年来快速发展的肿瘤免疫学研究表明，恶性肿瘤在发生进展的同时与肿瘤的免疫逃逸关系密切。因为肿瘤细胞主要组织相容性抗原表达降低或缺失，抗原递呈细胞(antigen presenting cell, APC)不能有效传递抗原信息给细胞毒性淋巴细胞(cytotoxic T lymphocyte, CTL),不能杀伤肿瘤细胞。相反，肿瘤细胞表面的PD- 1的配体PD-L1增多，诱导T细胞表面产生更多的PD- 1,不但阻断了CTL的杀伤肿瘤细胞能力(因为PD1和PDL- 1结合让CTL挤占了共刺激信号，CTL失去了共刺激信号，CTL失能),而且阻断了APC的抗原递呈。其他类似免疫调节检查点还有CTL- 4, TIGIT, LAG3, TIM3等[6- 7]。信迪利单抗为一种PD- 1单克隆抗体，其可与T细胞表面的PD- 1结合，进而阻断其与配体PD-L1之间的结合，使得T细胞重新获得共刺激信号而恢复杀伤肿瘤细胞能力，发挥正常作用，进而消灭肿瘤细胞[8]。最近研究显示，信迪利单抗在体外与PD- 1有很高的结合力而且解离常数低，在外周血的单核细胞中信迪利单抗对PD- 1的占有率高于纳武利尤单抗和帕博利珠单抗[9]。

本研究显示，观察组临床治疗有效率明显较高，2组临床不良反应主要以恶心呕吐、皮疹等为主，观察组免疫相关不良事件发生率高于对照组，但总不良反应发生率比较无显著差异。结果提示，信迪利单抗可提高复发转移食管癌的临床治疗效果，但患者可能出现免疫相关不良事件，其发生率较低，总体临床治疗安全性较好。我们推测信迪利单抗联合化疗具有协同作用，化疗不仅可直接杀伤肿瘤细胞，促进肿瘤新生抗原释放，活化肿瘤特异性T细胞，还可调节肿瘤微环境，增强T细胞抗肿瘤效应，而信迪利能够阻断PD- 1/PD-L1信号通路，恢复T细胞识别和杀伤肿瘤细胞活性，利于进一步增强抗肿瘤免疫效应。朱丹等[10]学者研究报道，信迪利单抗联合化疗治疗复发转移性非小细胞肺癌的有效缓解率为64.7%，患者生活质量显著改善。有学者研究报道，PD- 1单抗联合治疗晚期恶性肿瘤的疗效较好，不良反应可控[11]。

CA- 199是食管癌临床诊断的重要标志物，在食管癌肿瘤细胞内呈高表达[12]；CEA为酸性糖蛋白，其用于诊断食管癌的特异度较高[13]；TSGF可通过促进肿瘤血管增生而促使肿瘤发展，血TSGF水平与疾病进展有关[14]。本研究表明，2组治疗后血清CA- 199、CEA及TSGF水平均明显降低，且观察组低于对照组。结果提示，信迪利单抗联合化疗治疗可有效抑制复发转移食管癌的进展。

曹焱等[15]学者研究报道， PD- 1单抗联合化疗治疗晚期食管癌有利于患者生存时间的延长，中位生存期可达25个月(18～32个月)。本研究显示，随访至2020年10月，观察组中位OS为16个月(5～27个月)，对照组中位OS为9个月(3～22个月),观察组中位OS长于对照组。结果提示，与单纯化疗相比，信迪利单抗可显著延长患者中位生存期，降低死亡风险。

综上所述，信迪利单抗联合化疗治疗可提高复发转移食管癌的临床疗效，可延长患者生存时间，且临床较为安全。