纳米载体药物用于缓解慢性肾脏病纤维化的研究进展

李恒亦 李冬冬 梁 鸣

华南理工大学附属第二医院，广州市第一人民医院肾内科(广州 510180)

慢性肾脏病(chronic kidney disease，CKD)是由原发性慢性肾炎、高血压、糖尿病等多种病因导致的一种进展性、不可逆的肾脏排泄功能恶化的慢性疾病群，临床表现为肾小球滤过率下降、血液和尿液成分异常、影像学检查异常等慢性肾脏结构和功能障碍[1- 2]。慢性肾脏病在全球范围患病人数广、发病率和死亡率高。根据2017年全球流行病学统计，慢性肾脏病患病率约为9.1%，在造成人类死亡病因中排名第12位，每年直接导致120万患者死亡，140万人死于其相关性疾病；预计到2040年，这一数字将上升至220～400万[3]。慢性肾脏病的最终发展结果是终末期肾衰竭，即尿毒症，此时患者表现为无尿、水电解质和酸碱失衡，只能依靠血液透析或肾脏移植来维持生命。慢性肾脏病在发展至终末期肾衰竭过程中会发生肾脏纤维化，主要表现为大量炎性细胞浸润至肾脏组织、肌成纤维细胞被激活和细胞外基质的过度堆积，诱发肾小球硬化、肾小管萎缩和肾间质纤维化，从而导致正常肾脏组织结构和功能丧失[4]。临床上主要针对导致慢性肾脏病的病因进行治疗，如主要干预肾素-血管紧张素-系统控制血压或降糖药控制血糖[5]。但这些疗法并非是专门针对肾间质纤维化，其疗效和安全性往往由慢性肾脏病的类型和分期、患者的病史等多种因素决定。因此，开发新型慢性肾脏病治疗策略，干预肾间质纤维化具有重要实际意义。

多种小分子药物或核酸类药物具有干预肾间质纤维化的能力。但是小分子药物或核酸类药物大都不具备肾靶向特异性，并有在多组织器官富集、生物利用率低、副作用大等缺点[6- 7]。近年来蓬勃发展的纳米技术为上述难题提供了新的解决思路。利用纳米技术可以制备用于治疗慢性肾脏病纤维化的纳米药物，即利用物理或化学相互作用将小分子药物、核酸类药物等与有机或无机材料结合，制备成具有纳米尺寸的药物[8]。这些纳米载体药物具备许多传统药物不具备的优点，如增加水溶性和稳定性、提高生物利用度、改善体内药物动力学等，同时降低系统的毒副作用，提高药物疗效[9]。目前，已经有多种基于小分子药物或核酸类纳米载体药物被批准用于临床癌症、神经病变、血液疾病和新冠肺炎等疾病的预防、诊断和治疗。本文主要综述高分子纳米材料、无机纳米材料、生物基纳米材料递送小分子药物、核酸药物等在慢性肾脏病治疗中的应用。

1 肾脏纤维化病理和生理机制

慢性肾脏病发展过程中，肾间质纤维化是由细胞外基质合成或降解失衡导致的过度沉积造成的。通常而言，多种诱导因子(如多种生长因子、细胞因子和趋化因子等)均会导致胞外基质过度表达，表现为肾小管间质的胶原蛋白、纤维连接蛋白、层黏连蛋白、糖蛋白和多糖等合成增多，形成肾瘢痕，造成肾小管和管周毛细血管的失功、完整的肾元减少和肾功能丧失[10- 11]。总的来说，细胞外基质在肾脏纤维化过程中具有双重作用：其异常合成时会形成疤痕组织，降解时会释放多种炎症信号分子。

肌成纤维细胞是参与细胞外基质合成的最主要的细胞群。肾脏组织中成纤维细胞长期暴露于炎性因子(如TGF-β1等)下，会被激活分化为肌成纤维细胞，分泌大量以I、III、IV型胶原及纤维连接蛋白为主的促纤维化细胞外基质；同时也会分泌基质金属蛋白酶抑制物，降低基质金属蛋白降解活性，使得细胞外基质降解减少[12- 13]。正是这种综合作用导致细胞外基质在肾间质中合成增加、降解减少，促使细胞外基质持续在肾间质沉积，造成正常肾组织结构被破坏、肾功能受损，诱发肾间质纤维化。因此，抑制肾组织细胞中肌成纤维细胞激活和活化，干预其在肾脏中转分化，可为肾脏纤维化的防治提供新的策略。

肾单元是肾脏组织的基本结构单位，由肾小球和肾小管组成。肾小球由一簇毛细血管和系膜(包括系膜细胞和细胞外基质)构成，肾小球滤过屏障分为三层结构：肾小球内皮细胞(第一层)、肾小球基底膜(第二层)和足细胞(第三层)。肾小球的每一层结构表现出不同的孔径和功能：第一层由内皮细胞糖萼组成，含有大量的跨细胞孔，间隙大约为60～80 nm，通过丝状结构和强负电荷限制血浆成分进入内皮细胞膜；第二层由300 nm厚度的结缔组织膜构成，含有大量IV型胶原蛋白、层黏连蛋白、氮原和带负电荷的硫酸乙酰肝素蛋白聚糖，孔径一般为2～8 nm，通过产生的相互交织网络，根据电荷和分子大小进行过滤；第三层由足细胞构成，其牢固地附着在肾小球基底膜上，足突交错，形成20～30 nm宽的间隙[14- 18]。研究表明，尺寸小于10 nm的纳米颗粒能够穿透肾小球滤过屏障被肾小管上皮细胞摄取；处于75 nm左右的纳米颗粒可以靶向肾系膜；较大尺寸的纳米颗粒(～400 nm)可以通过肾小管管周毛细血管网络选择性靶向近端肾小管，并被近端肾小管上皮细胞摄取[19- 20]。正是因为肾脏组织的独特结构，允许不同尺寸的纳米载体进入，药物能够在肾脏组织有效富集。

2 纳米载体药物用于治疗慢性肾脏病

2.1 高分子纳米载体递送系统

可降解的高分子聚合物材料具有良好的生物相容性，广泛应用于慢性肾脏病治疗研究，主要包括天然高分子材料(如壳聚糖等)和人工合成高分子材料(如聚乳酸、聚乳酸-己交酯、聚氨基酸等)。

壳聚糖是天然多糖甲壳素脱除部分乙酰基的产物，作为药物载体广泛应用于多种疾病治疗。其优点包括：1)壳聚糖化学结构中含有氨基、伯羟基和仲羟基，易于改性修饰；2)壳聚糖可以溶解在酸性水溶液中，制备纳米颗粒不需要有机试剂；3)壳聚糖具有pH响应性，能够在酸性环境下控制药物释放；4)阳离子聚合物壳聚糖能够与带负电的聚合物材料、细胞膜或黏膜层等通过静电作用结合，改善药物包封、细胞摄取和胞内滞留等[21]。除了天然聚合物外，聚合物纳米颗粒还可以由人工合成的材料制备，这些高分子材料易通过不同的单体或前驱体制备，并进行多组分修饰，精准调控纳米颗粒的特征。

2.1.1 递送小分子药物 小分子药物是分子量低于900道尔顿的分子，在治疗高血压、癌症、感染、糖尿病等方面具有悠久的历史。近年来，许多抑制肌成纤维细胞起源和活化的小分子药物在基础研究中表现出良好的抗肾脏纤维化的治疗效果，如天然活性小分子化合物、抗肾脏纤维化抑制剂等，提示小分子药物可能是慢性肾脏病一种有效治疗策略。

雷公藤红素是从卫矛科植物雷公藤根皮中提取的天然活性物质，具有较强的抗氧化、抗炎和抗肿瘤作用[22]。Li等[23]使用具有特异性肾靶向功能五肽CREKA修饰的聚乙二醇化脂质体负载小分子药物雷公藤红素(celastrol，Cel)，构建了直径约110 nm的靶向纳米颗粒(CREKA-Lip)。CREKA-Lip对雷公藤红素的包封率高达90%以上，且保持良好的颗粒稳定性。体外细胞实验证实，CREKA-Lip/Cel能够被激活的大鼠肾成纤维细胞NRK- 49F更多地摄取，有效抑制NRK- 49F细胞的活化和增殖。将CREKA-Lip/Cel注射到单侧输尿管梗阻诱导的肾脏纤维化(unilateral ureteral obstruction，UUO)小鼠体内，靶向纳米颗粒能更多地富集在纤维化肾脏，并被肌成纤维细胞内吞。经过14天治疗，CREKA-Lip负载雷公藤红素的载药纳米颗粒能够显著缓解肾脏纤维化、损伤和炎症反应；与小分子雷公藤红素相比，使用靶向修饰脂质体纳米载体递送药物能够显著降低小分子药物对主要器官的毒性，增强抗纤维化治疗效果(图1A)[23]。

丹酚酸B是传统中草药丹参中含量最为丰富、活性最强的水溶性物质，具有抗氧化、抗炎和抗肿瘤等功效，参与多种细胞保护。有文献报道，丹酚酸B通过抑制TGF-β1信号转导，阻止体内诱导管状上皮-间质转化[24- 25]。然而，丹酚酸B在体内呈现非特异性生物分布，大大限制了其应用潜力。Li等[26]使用儿茶酚改性的低分子量壳聚糖、钙离子和丹酚酸B通过配体驱动组装形成直径约65 nm的纳米复合物(HChi-Ca-Sal B)，在细胞实验中发现HChi-Ca-Sal B能够逆转TGF-β1诱导的HK- 2上皮-间质转化。在体内实验中，通过体内成像发现HChi-Ca-Sal B能够在肾脏特异性富集，增强药物在靶标部位的递送效率；在UUO小鼠模型中HChi-Ca-Sal B能够显著降低肾小管间质中形态损伤和细胞外基质蛋白表达水平，增强了抗纤维化治疗效果(图1B)[26]。

大黄素是从大黄、虎杖等中草药中提取的天然化合物，具有抗氧化、抗炎和抗肿瘤等药理作用。Qiao等[27]使用邻苯二酚修饰的低分子量壳聚糖、Mn2+和活性药物分子大黄素通过配体驱动作用组装成纳米复合物(HCA-Chi-Zn-Emodin)，在酸性环境中能够释放出药物。通过尾静脉注射后，小鼠体内分布表明纳米复合物能够在肾脏组织中特异性蓄积；在单侧输尿管阻塞诱导的肾间质纤维化模型中HCA-Chi-Zn-Emodin明显减弱了肾间质纤维化进程，表现出良好的治疗效果(图1C)。

吉非替尼是表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor，EGFR)络氨酸激酶抑制剂，可与三磷酸腺苷争夺络氨酸激酶催化结构域的结合位点，从而抑制EGFR的激活，阻断信号传导，阻止细胞浸润和转移[28]。然而，吉非替尼水溶性差、生物利用度低、会产生严重的生物毒性，限制其临床应用。Wang等人合成了聚乙二醇-聚氨基酸作为纳米载体负载疏水性吉非替尼，制备了尺度约20 nm的核-壳结构纳米载体药物，在120天内能保持良好的稳定性并保留80%的活性药物。通过尾静脉给药后，小鼠活体成像发现其能够通过肾小球滤过膜，在肾脏组织富集，并被肾小管上皮细胞摄取，增强富集效率。体内治疗结果表明，该药物在7天时间内有效减少了约40%的肾小管间质纤维化面积和68%的胶原蛋白Ⅰ表达，并且在该剂量下要达到同等治疗效果需要10倍剂量的游离吉非替尼，表明该纳米载体药物具有显著的抗纤维化能力(图1D)[29]。

肾间质纤维化进程中成纤维细胞增殖和细胞外基质积累主要是由TGF-β1信号通路介导[30]。过氧化物酶体增殖因子激活受体γ(peroxisome proliferator-activated receptor γ，PPARγ)是一种配体特异性转录因子，选择性表达于肾髓集合管、肾小球和近端肾小管细胞。活化的PPARγ可通过阻断TGF-β1信号通路抑制炎性细胞因子的分泌，阻止细胞外基质的合成，在各种肾脏疾病中均表现出抗炎、抗纤维化作用。罗格列酮是我国临床上治疗糖尿病常用的噻唑烷二酮类降血糖药，也是受体激动剂PPARγ，但其水溶性差、半衰期短，导致生物利用率低，且存在一些潜在的毒副作用，如肝毒性、液体潴留、增加充血性心力衰竭、心肌梗死和膀胱癌的风险，限制了其临床应用[31]。Wei等[32]使用聚乳酸-羟基乙酸共聚物(聚乳酸-己交酯，FDA批准药用辅料)、聚乙烯亚胺和PPARγ受体激动剂罗格列酮，制备成表面带正电荷的直径约600 nm大尺寸纳米载体药物(PLNPs-RSG)，通过静电相互作用在纳米颗粒表面包覆一层脂质单层膜壳，得到尺寸约2 μm的微米级载药复合物(PLNPs-RSG-MBs)。该微米复合物具有良好的均匀性和分散性，能够较好地在纤维化肾脏富集，并被靶细胞摄取。在大鼠UUO模型中PLNPs-RSG-MBs联合超声微泡技术能够显著降低TGF-β1、α-SMA、Collagen I蛋白水平，减轻肾间质纤维化水平，增强抗纤维化治疗效果(图1E)[32]。

2.1.2 递送核酸类药物 慢性肾脏病的发生、发展与基因有着密切关系。基因治疗是在核酸水平对细胞生理机能进行干预，通过导入正常基因以替代缺失或异常突变的基因，或抑制非正常的内源性基因的功能，实现对疾病的有效治疗[32- 33]。核酸类药物可分为RNA药物和DNA药物，主要包括小干扰RNA(siRNA)、小RNA(microRNA)、短发卡RNA(shRNA)、信使RNA(mRNA)、质粒DNA(pDNA)和反义寡核苷酸。然而，核酸类药物的体内递送面临诸多屏障，如体内稳定性差、易降解，难以高效进入靶细胞发挥作用[34]。近年来，利用纳米载体递送核酸药物在慢性肾脏病的治疗方面逐渐展现潜力。

siRNA是由20～25个碱基对组成的双链RNA分子，可以通过干扰与之互补的核苷酸序列特定基因的转录后降解mRNA，阻止翻译[35]。2001年《Science》杂志将RNA干扰技术评为当年的十大科学技术进展之一。siRNA介导的基因沉默是治疗炎症性疾病一种有前途的治疗方法。在基础研究领域siRNA疗法已经被开发出来用于各种临床肾脏疾病的治疗，包括急性肾损伤、糖尿病肾病和原发性肾小球疾病等[36]。通过siRNA技术能够在mRNA水平敲低促炎细胞因子，实现治疗的目的。Yang等[37]使用天然高分子聚合物壳聚糖通过静电相互作用络合siRNA COX- 2制备成纳米颗粒。通过影像学观察，壳聚糖/siRNA纳米颗粒富集在纤维化肾脏的巨噬细胞。小鼠UUO模型中，注射壳聚糖/siRNA COX- 2纳米颗粒3天后可以显著减少COX- 2表达水平，同时纤维化肾脏中巨噬细胞降低了COX- 2的免疫反应性；另外研究发现经壳聚糖/siCOX- 2纳米颗粒组小鼠的组织病理学显示肾小管损害减轻，TNF-α和IL- 6 mRNA表达水平降低。此外，YANG[37]还发现壳聚糖/siCOX- 2处理后的肾纤维化小鼠的血红素加氧酶- 1和caspase- 3减少，表明小鼠肾脏组织的氧化应激和细胞凋亡较小。该研究表明，使用壳聚糖/siCOX- 2能够有效敲低特定于巨噬细胞的COX- 2，预防肾脏损伤(图2A)[37]。

microRNA是内源性编码长度约为22个核苷酸的非编码单链RNA分子，通过与靶标mRNA的3′-非翻译区域的互补碱基配对，介导mRNA切割和翻译抑制，在生理和病理过程中发挥重要作用[38]。研究发现miR- 21、miR- 29家族广泛参与多种纤维化器官的发展进程，包括心脏、肝、肾和肺等[39- 40]。其中，miR- 21、miR- 29b在健康肾脏中高度保守，但是在各种肾纤维化动物模型中显著下调，这表明miR- 29b在延缓或逆转纤维化肾脏方面可能是重要的治疗靶点。miR- 29b在体内转运与其他治疗性核酸类似，存在血液中半衰期短、膜通透性差、难以被靶细胞内化等问题[41- 42]。Xu等[43]使用阳离子牛血清白蛋白与阴离子miR- 29b制备成纳米复合物cBSA/miRNA，进一步利用金刚烷修饰的透明质酸和β-环糊精修饰的F127通过主-客体相互作用制备超分子水凝胶，包覆纳米复合物cBSA/miRNA。体外实验证实通过剂量依赖性方式特异性抑制成纤维细胞活化；小鼠UUO模型中，通过局部单次注射载有cBSA/miR- 29b的水凝胶到肾脏组织，显著下调纤维化相关基因和蛋白的表达水平，有效抑制成纤维细胞激活，减少细胞外基质沉积，降低巨噬细胞浸润，且不会影响正常的肝、肾功能。这种局部给药策略大大减少了阳离子载体与血浆蛋白接触几率，克服了miRNA寿命短等缺点，增强了治疗效果(图2B)[43]。Geng等[44]使用低分子量壳聚糖与聚乳酸-己内酯共混负载阳离子miR- 21抑制剂，制备成具有肾脏特异性靶向和高效抗纤维化的纳米颗粒(miRi-PCNPs)。实验结果表明，PCNPs能够有效防止miRi被核酸酶降解，具有良好的生物相容性、更高的细胞摄取效率和选择性肾脏靶向能力；通过Western bloting、病理染色和RT-qPCR实验分析，miRi-PCNPs主要通过抑制TGF-β1/Smad3和细胞外信号调节激酶/丝裂原活化蛋白激酶信号通路抑制miR- 21表达，发挥治疗肾脏纤维化的功效(图2C)[44]。

pDNA是存在于原核生物、真菌和少数植物细胞的一种核外遗传物质，拥有自己的复制起始序列，可独立于核DNA进行复制，含有少量编码蛋白基因能够改变细胞的某些性状[45]。近期研究表明，利用纳米载体递送pDNA到慢性肾脏病病灶部位，通过瞬时组织转染升高基因表达水平能改变组织微环境，发挥治疗功效。Midgley等[46]使用天然高分子聚合物壳聚糖和透明质酸制备包裹BMP7或NGF/NKI的质粒DNA，制备成直径在100 nm左右的纳米颗粒。在体外实验中，纳米颗粒表面的透明质酸能够介导CD44+细胞内吞，抑制细胞内纤维化基因表达。基因纳米颗粒通过尾静脉注射到单侧输尿管梗阻小鼠模型中，成功在肾脏组织富集且有45%左右的基因被体内肾脏摄取。该纳米颗粒局部递送抗纤维化BMP7和HGF/NK1的DNA质粒，BMP7的基因表达逆转了纤维化和再生小管的进展，HGF/NK1 的表达通过消除胶原纤维沉积阻止了慢性肾脏病进展，实现了利用在肾小球、肾小球附近的肾皮质中高表达目的基因，预防和治疗肾纤维化。此外，在进行性肾纤维化的小鼠模型中，静脉注射CS/HA pDNA纳米粒可以有效抑制肾纤维化的发展，并保护肾脏结构和功能(图2D)。

2.2 无机纳米载体递送系统

无机纳米载体具有独特的光、电和磁等性质，广泛应用于多种疾病成像检测和治疗。近期研究发现许多无机纳米颗粒本身具有抗氧化、抗炎等性质，无需负载小分子或核酸类药物，即可发挥治疗慢性肾脏病的作用[47]。

氧化铈(CeO2)是一种贵金属氧化物，其纳米颗粒形态被发现具有很强的类酶活性，可以清除多种类型的活性氧，被认为是一种有前景的抗氧化剂和抗炎剂，在治疗活性氧和炎症相关的疾病方面具有广泛的应用前景[48]。Wang等[49]利用直径约为2.7 nm的PEG修饰氧化铈纳米颗粒(PEG-CeNP)治疗单侧输尿管梗阻诱导的肾脏纤维化小鼠，研究结果表明PEG-CeNP能够增加E-cadherin蛋白表达，降低肾脏组织α-SMA和纤维连接蛋白表达，改善纤维化程度(图3A)。Saifi等[50]首次利用直径约10 nm的商业化的氧化铈纳米颗粒，研究发现这种小尺寸的无机纳米颗粒能够在肾脏富集，同时抑制TGF-β1信号传导和上皮-间质转化，消除肾间质纤维化(图3B)。

硒(Se)是人体所必须微量元素，也是谷胱甘肽过氧化物酶的主要成分。由硒构成的纳米颗粒具有较强的抗氧化能力。Zheng等[51]利用多孔SiO2包覆Se纳米点，能够实现细胞内自由基和活性氧减少，抑制氧化应激，减轻炎症相关蛋白和细胞因子表达，减缓肾小管萎缩和纤维化，防止急性肾损伤向慢性肾脏病转变。

氯化钴(CoCl2)是乏氧诱导因子(hypoxic inducible factor，HIF)的稳定剂。研究表明，HIF能够保护肾脏对抗缺血或毒性造成的损伤，激活的HIF可以通过上调糖转运体1和辅酰胺羟化酶3，降低血浆中的丙二醛，同时上调过氧化氢酶来降低氧化应激、炎症和纤维化[52- 53]。然而，CoCl2毒性大大地限制了临床应用。Tan等[54]利用多肽修饰的金纳米粒子，通过配位作用耦合大量的Co2+，制备成小尺寸的金属纳米颗粒GLAuNPs-Co。该纳米颗粒能够靶向运输至肾脏，进而特异性地被肾小管上皮细胞摄取，进入胞内后溶酶体的酸性环境促使Co2+释放，激活HIF。在体外实验中，GLAuNPs-Co可以显著降低Co离子毒性；在体内实验中，GLAuNPs-Co显著降低了单侧输尿管梗阻模型小鼠的肾脏炎症、氧化应激状态、细胞凋亡和纤维化程度(图3C)。

2.3 生物基纳米载体递送系统

生物基载体材料是源于生物体内的一种无毒可降解的纳米材料，能够有效避免其体内富集造成的长期毒性。近年来在肾脏病治疗领域具有广阔的应用前景，这些生物基载体材料主要来源于细胞分泌的胞外囊泡、白蛋白等。

细胞外囊泡，一种由细胞释放的具有功能活性的天然小颗粒，具有复杂的双层膜结构。根据尺寸大小可分为外泌体(50～150 nm)、微泡(100～1 000 nm)和凋亡小体(1 000～5 000 nm)，在生物体内发挥细胞信号传导作用，可作为化疗药物、核酸药物和抗炎药物的有效载体[55]。Tang等[56]使用Raw264.7巨噬细胞衍生的微泡作为载体负载抗炎药物地塞米松，制备成直径约140 nm的纳米颗粒(MV-DEX)。研究结果表明，巨噬细胞来源的微泡表面具有整合素αLβ2(LFA- 1)和α4β1(VLA- 4)促使其与肾脏细胞粘附，发挥“归巢效应”将地塞米松有效递送至炎症性肾脏组织；该体系显著降低了地塞米松的全身毒性，在脂多糖和阿霉素诱导的肾病小鼠模型中表达很好的治疗效果，抑制了肾脏炎症和纤维化程度(图4A)[56]。此外，来源于间充质干细胞的外泌体本身就是一种再生医学的新型纳米材料，可用于组织修复。Ji等[57]使用人脐带间充质干细胞外泌体(hucMSC-Ex)调控络氨酸激酶1δ和E3泛素连接酶β-TRCP，促进YAP泛素化和降解，改善单侧输尿管梗阻诱导的胶原沉积和肾间质纤维化(图4B)。

蛋白质纳米笼是由蛋白质亚基自组装成的药物递送平台，其能够模拟真实病毒的整体结构和特征而自身不含有病毒遗传物质，可通过跨越多种生物屏障与靶细胞发生特异性相互作用[58]。Zhang等[59]利用具有肾脏组织靶向能力的多肽K3修饰的乙型肝炎核心蛋白(hepatitis B virus core protein，HBc)解组装后得到的K3-HBc单体与雷公藤红素纳米点发生静电相互作用，将纳米点封装在蛋白空腔形成直径约30 nm的纳米颗粒(K3-HBc/CLT NCs)。K3-HBc/CLT NCs通过与巨蛋白表面的配体高亲和力结合，特异性靶向肾小管上皮细胞。治疗2周后，UUO模型小鼠的肾纤维化程度显著减轻，并且降低了全身毒性。RNA测序结果表明，该纳米颗粒通过p21Cip1和p16Ink4a通路抑制肾小管上皮细胞的过早衰老，发挥抗纤维化作用，为肾脏纤维化治疗提供了新的方案(图4C)[59]。

白蛋白，又名清蛋白，是维持血浆渗透压的主要成分，具有良好的生物相容性、非免疫原性和可生物降解等特性。此外，白蛋白作为非专属转运蛋白，能够与难溶性或外源性物质形成复合物，发挥药物递送载体的作用。目前，已经有多种白蛋白被发现用作载体材料，发挥药物递送的功能，如人血清白蛋白、牛血清白蛋白、卵白蛋白和鼠血清白蛋白。利用白蛋白作为药物递送载体，具有以下优势：良好的生物相容性、良好的稳定性、较好的载药性能、病灶靶向性和较长的体内半衰期[60]。Huang等[61]利用牛血清白蛋白封装反法尼基硫代水杨酸(trans-farnesyl thiosalicylic acid，FTS，原癌基因Ras抑制剂)制备成直径约100 nm的载药纳米颗粒(AN-FTS)。体外实验结果表明，该纳米系统改善了FTS的溶解性和提高生物利用度，显著抑制了大鼠成纤维细胞NRK- 49F的活化；在UUO模型小鼠中，通过尾静脉给药后AN-FTS优先在纤维化肾脏富集，并通过调控Ras/Raf1/p38信号通路抑制肾上皮间质转化缓解肾间质纤维化进程和炎症症状[61]。

3 总结与展望

本文系统综述了近年来纳米载体药物递送系统在慢性肾脏病纤维化治疗中的应用，包括高分子纳米载体递送系统、无机纳米载体递送系统和生物基纳米载体递送系统。这些纳米载体递送策略能够解决小分子药物、核酸类药物的体内递送难题，增加肾脏病灶部位的富集效率，提高慢性肾脏病治疗效果，为肾脏抗纤维化临床治疗提供有价值的参考方案。尽管这些治疗策略在基础研究中表现出了很好的治疗效果，但仍存在一些问题和挑战。

无论哪一种纳米载体递送系统通常需要复杂的制备工艺和技术，持续的大量人力、物力投入，扩大再生产和临床转化难度大。即使在基础研究中取得良好疗效的纳米递送系统，在临床研究中常常不尽人意。这是因为纳米载体药物进入血液后，要经历复杂的体内转运，克服血液、组织和细胞三大屏障，包括：进入血液的纳米载体药物能够长循环；在病灶部位有效富集；能够被靶细胞高效摄取；进入胞内的纳米载体能够释放出活性药物。因此，纳米载体药物要想达到理想的治疗效果，需要同时克服这些屏障，实现多步级联，任何一步效率低下都会影响最终的治疗效果。目前纳米载体药物对慢性肾脏病的治疗研究相对较少，尚处于起步阶段，其富集效率、清除机制和毒副作用尚不清楚，仍需进一步研究。此外，现有开发的纳米载体药物往往只递送一种药物进行抗纤维化治疗，疗效十分有限。因此，需要基于慢性肾脏病病理机制，发展更多特异性的联合疗法策略，进一步增强抗纤维化治疗效果。总而言之，开发可控制备、生物相容性良好、靶向效率高和能控制释放的新型纳米载体递送系统在慢性肾脏病纤维化治疗中具有重要的临床需求和实际意义。