新冠疫情影响下儿童输血时机对输血疗效的影响

李炜骏 范晓蔚 李佩青 王 强

广州市妇女儿童医疗中心，广东省儿童健康与疾病临床医学研究中心(广州 510000)

2020年间，受新型冠状病毒肺炎(COVID- 19)流行的影响[1]，广州采供血量下滑[2]，医疗机构面临供血不足的困难。儿童需要输血以应对各种疾病，包括急性出血、血液系统和非血液系统恶性肿瘤、血红蛋白病以及同种异体和自体干细胞移植[3]。广州市妇女儿童医疗中心珠江新城院区是儿童血液肿瘤中心所在地，带动了院内儿科急诊的用血需求。2020年的疫情流行期间，受血库资源紧张的影响，导致部分来诊患儿不能及时获得输血治疗，其中包括直至离开急诊观察室也未能输血者。一直以来，血液供应短缺对儿科患者预后的影响少有报道。因此，本研究分析了在COVID- 19流行期间血库资源紧张状态下及时输血对儿童输血效果及预后的影响，旨在探索现行输血时机是否对预后产生影响。

1 资料与方法

1.1 研究对象

收集2020年1月—2020年12月在广州市妇女儿童医疗中心珠江新城院区儿科急诊就诊的年龄介于1月～18岁的输血病例资料。研究数据来自本院输血科及电子病历中所提供的2020年1月～12月本院区儿科急诊临床用血记录。所有输血病例均为成分输血。

1.2 研究方法

采用回顾性分析评估2020年本院区急诊的临床用血情况。申请输血种类分为红细胞、血小板、其它包括血浆及冷沉淀。根据输血申请时间和输血执行时间将患儿分为及时输血组、延时输血组和未输血组。所有申请输血治疗的病例均追踪此次诊疗结局。排除新生儿、外科创伤及手术患儿，以及数据不完整者。共有642例病人发起成分输血申请，其中红细胞282例，排除资料不齐、年龄或病种不符22例，最终入组研究260例；血小板306例，全部符合要求纳入研究，其他成分输血53例，见研究流程图(图1)。

1.3 定义及标准

1.3.1 定义 血红蛋白(hemoglobin,Hb)提升有效：定义为输注红细胞后24小时内Hb是否升高到预期值。

Hb升高预期值(g/L)=

及时输血：开出输血申请单12小时内输血。

延时输血：开出输血申请单后超过12小时才输血。

未输血组：从进入急诊室开出输血申请，到从急诊离院的时间内无输血。

1.3.2 输血指征 参照国内外相关疾病的诊疗指南[4- 6]，根据患儿实际病情程度，为其提供治疗，如白血病、重型再生障碍性贫血，以输注红细胞、血小板为主，前者输注标准为Hb不足60 g/L、后者输注标准为血小板计数不足20×109/L；重型β 地中海贫血者，以输注血红细胞为主，其输注标准为Hb不足60 g/L。

1.4 观察指标

1.4.1 红细胞输注效果的判定 所有病例均系盐水介质和凝聚胺法交叉配血相合的ABO、Rh(D)同型输血。输全血或红细胞制剂后24 h内复查Hb，达到预期值，则为达到预期效果，反之则为未达到预期效果。

1.4.2 临床结局 临床结局良好：病情改善，顺利医嘱出院(离开急诊观察室)。临床结局不良：病情未得到缓解，不顺利医嘱出院(离开急诊观察室)，如病情加重转儿童监护室、死亡。

1.5 统计方法

2 结 果

2.1 一般资料比较

共有260例申请输注红细胞的患儿纳入分析，前五位输注红细胞的病因包括实体肿瘤、白血病、再障、干细胞移植、淋巴瘤。其中209例及时输血、40例延时输血，以及11例未输血。及时输血组患儿平均年龄为(6.1±4.3)岁，延时输血组为(6.4±4.1)岁，未输血组年龄为(5.9±2.9)岁，组间无统计学差异(P=0.914)。及时输血组男性患儿有128例(61.2%)，延时输血组男性患儿有28例(70%)，未输血组男性患儿10例(90.9%)，3组患儿性别差异无统计学意义(P=0.093)。及时输血组患儿平均体质量为(20.2±11.7)kg，延时输血组平均体质量为(20.2±9.4)kg，未输血组平均体质量为(21.4±8.4)kg，组间无统计学差异(P=0.945)。及时输血组患儿输血前Hb为(53.4±10.1)g/L，延时输血组为(52.8±5.9)g/L，未输血组年龄为(58.4±2.0)g/L，组间无统计学差异(P=0.208)。等待输血时间上，及时输血组为(4.3±2.7)小时，延时组为(38.6±20.6)小时，较及时组显著延长，P<0.001；未输血组病例的在急诊等候时间平均(32.7±18.6)小时，最长100.5小时，较及时组显著延长，P<0.001。输血的2组病人输血后Hb提升水平分别为(23.93±16.39)与(20.48±14.09)g/L，无差异，Hb提升有效率分别为37.8%与35%，亦无差异。见表1。

表1 红细胞输注申请中及时输血组、延时输血组、未输血组的基线特征

306例血小板输注患者中，前五位输注血小板的病因包括实体肿瘤、急性白血病、再障、干细胞移植，不明原因血小板减少。及时输血组患儿195例，平均年龄为(5.8±3.5)岁，延时输血组108例，平均年龄为(5.2±3.5)岁，未输血组3例，平均年龄为(7±3.5)岁，组间无年龄差异性(P=0.091)。及时输血组男性患儿有126例(64.62%)，延时输血组男性患儿有72例(66.67%)，未输血组男性患儿2例(66.67%)，3组患儿男女比例差异无统计学意义(P=0.720)。及时输血组等待输血中位时间为3.95小时，延时输血组等待输血中位时间为26.88小时，2组统计学有差异(P<0.001)，及时输血组患儿输血前血小板为(11.57±7.80)×109/L，延时输血组患儿输血前Hb为(10.04±6.36)×109/L，未输血组患儿输血前血小板为(9.67±6.42)×109/L，组间无统计学差异(P=0.066)。见表2。

表2 血小板输注患者的基线及治疗特点

2.2 输红细胞后患者的临床结局

输注红细胞组中，及时输血组208例患者临床结局良好率99.5%，1例患者Hb 53 g/L，因颈部血管瘤、心肌损害入CCU后出现心力衰竭、室颤而死亡，直接死因考虑与输血无关。延迟输血组及未输血组患者均临床结局良好率均为100%，顺利医嘱出院。见表1。

2.3 血小板输注患者的临床结局

306份血小板申请中：195 例及时输注，108 例延时输注，3例未输注；1名(0.51%)不良预后的死亡病例出现在及时输血组中，临床结局良好率为99.49%；3名(2.78%)不良预后的死亡病例出现在延时输血组中，主要死因为脑内出血合并脑疝，余病例临床预后均良好，临床结局良好率为97.22%；未输血组的3名患者此次临床预后良好，3组的临床结局良好率无统计学差异(组间P=0.131)。

3 讨 论

美国血库协会(American Association of Blood Banks，AABB)2018 年推荐的包括危重患者在内的住院成年患者限制性红细胞输血阈值为 Hb ≤70 g/L[5]。不同疾病如脓毒症休克、心脏手术、肿瘤患者等输血阈值的研究多在 Hb 70～100 g/L的范围内探索[8]。出于伦理的原因, 在家长更为焦虑的儿科急诊中进行更低输血阈值的前瞻性临床队列研究是难以想象的。然而，2020年COVID- 19流行导致血液供应短缺，广州市献血量较2019年减少10%[9]，在儿科急诊中出现了需要输血的患者无法及时获得输血的情况，让我们有机会观察低于限制性输血阈值和延长等待输血时间对儿童临床结局的影响。

本组研究病例的输血病因以血液肿瘤疾病为主，输血是该类疾病治疗的重要手段之一。然而，近期研究显示减少晚期结肠癌病人的输血可改善预后[10]。另一方面，输血并发症的发生可降低患者的临床预后。输血急性不良反应发生在24小时内，包括急性溶血性输血反应、发热性非溶血性输血反应、过敏和过敏反应、输血相关急性肺损伤、输血相关感染或败血症、输血相关循环超负荷；迟发性输血不良反应在输血后48小时或更长时间出现，包括红细胞和血小板同种异体免疫、迟发性溶血性输血反应、输血后紫癜、输血相关免疫调节、输血相关移植物抗宿主病，以及长期输血导致的铁过载[11]。输血相关循环超负荷(transfusion-associated circulatory overload，TACO)和输血相关急性肺损伤(transfusion-related acute lung injury，TRALI)是潜在致命的输血不良并发症，由于定义和症状重叠，两者在历史上往往不能识别和报告[12]。TACO和TRALI是在输血后 6 小时内发生的急性呼吸窘迫综合征，是输血相关死亡的主要原因，并且没有特定的治疗方法[13]。上述输血不良反应在本研究病例中虽不是常见现象，但个体化评估输血需求严格输血的准入，以减少输血并发症的发生并提高患儿预后在儿科急诊工作中至关重要。

成分输血开始于20世纪70年代，有效输注红细胞可显著升高血红蛋白水平，改善贫血、缺氧等临床症状[14]。各种不同疾病所致的贫血、血小板减少是儿科急诊的常见来诊原因，输血是及时纠正贫血、防治出血的常用治疗方法，也是挽救危重患儿生命的重要治疗措施。根据2022年国家卫健委最新颁布的儿科输血指南，对常见的导致贫血或血小板减少的疾病地中海贫血、再生障碍性贫血、急性白血病、自身免疫性溶血性贫血、造血干细胞移植患儿提出了输血阈值。对于病情稳定、非手术非创伤的患儿，红细胞输血阈值宜为Hb<70 g/L，自身免疫性溶血性贫血的输血阈值为50 g/L。对于病情稳定的患儿，血小板输血阈值宜为<10×109/L；对于存在发热、感染、明显出血或正在接受抗胸腺细胞球蛋白治疗的患儿，血小板输血阈值宜为<20×109/L[15]。本研究的患儿为非创伤或手术患儿，输血前Hb基线水平均<60 g/L、血小板基线水平<20×109/L，符合现行输血指征。Hb输注的基线水平低于AABB的成人限制性输血阈值，可能与非创伤所致的贫血比低血容量等其他情况下更容易被患者耐受有关[16]。本研究输血的及时输血组及延迟输血组在输血量和输血后Hb提升水平组间均无差异性；未输血患儿Hb没有继续下降，直至从急诊离院，Hb有不同程度的提升(2.55±4.2 g/L)，提示对于发起输血申请超过12小时未能成功输血的患儿，需要动态复查血红蛋白水平，尤其是延时后在输血前重新复查血常规，将有助于判断是否执行输血医嘱与输血疗效的准确评价。

检索中外文献，关于延时输血的文章非常少，一项探讨肯尼亚医院儿童延时输血情况及临床结局的研究[17]纳入2013年9月—2016年3月期间在参与临床信息网络的10家肯尼亚县医院接受输血的非手术患儿，输血延迟时间是从申请输血日期到实际输血日期计算的，包括 1天到6天，结果表明有输血申请但未接受输血的儿童死亡率为 20%，而接受输血的儿童死亡率为12%。与在申请输血当天输血的儿童相比，延迟接受血液(处方后 1 天以上)的儿童死亡率较低(OR= 0.58, 95%CI=0.38～0.87)，而未输血的死亡率较高(OR=1.8，95%CI= 1.3～2.49)。文中提到一种可能的解释是，医疗工作者特别努力为病情最严重的儿童输血，并且更乐于接受延迟治疗病情较轻的儿童。本文中延迟输血并没有带来不良的临床结局与上述研究结果一致，上述研究死亡率较我院高是由于该研究纳入的大部分患者为疟疾所致的贫血，本文是首次探讨及时输血与延迟输血对于急诊科儿童的临床预后差异，目前尚未检索到相似研究结果，期待后续更多研究来探讨输血时间对临床结局的影响。

患者的临床结局与原发病的危重程度及是否急性失血等因素有关，通过红细胞输注可以提高患者机体的供氧能力，改善患者的缺氧缺血情况[18]。本研究病例为非创伤或手术病例，其基础疾病恶性程度相当，且组间未见差异性。大部分患儿临床预后良好，及时输血、延迟输血与未输血3组间无差异性。由于患儿能否及时输血取决于申请当时院内血库库存与中心血站供血速度，具有随机性与不可抗力因素；另一方面基于此3组间的临床结局良好率无差异性，我们尝试对发起红细胞输血申请的3组进行非前瞻性的非劣效检验，假设①延时输血在良好临床结局率方面不劣于及时输血；②未及时输血(包括延时输血和未输血)良好临床结局率方面不劣于及时输血组，以探讨输血时机对本组患儿临床结局的影响。通过非劣效性检验分析，显示在10%和15%的临界值时，延时输血组的临床结局良好率不劣于及时输血组；未及时输血组(包括延时组与未输注组)的临床结局良好率不劣于及时输血组(见图2)。该结果提示本组以血液肿瘤为主要输血病因的患儿，输血等待时间在12～100.5小时内，能取得与及时输血患儿同样良好的此次诊疗结局。此项研究并非前瞻性随机研究，做出非劣效检验假设会存在许多影响结果的干扰因素，导致对非劣效检验结果的解释不尽准确，另一方面未进行前瞻性队列研究所需的样本量估算，样本量过小且每组样本数量不均匀，不良临床结局的低发生率容易低于临界值，也会影响结果的参考价值。 然而，通过对这个在现实场景中实际发生的被动随机病例队列的假设研究，所得结果仍然可以为进一步扩大样本量的前瞻性随机队列研究的设计提供参考。

目前尚没有文献探讨新冠疫情下是否能及时输血对急诊患儿临床结局的影响。本文首次探讨低于AABB限制性输血阈值的患儿(Hb均<60 g/L)在等待100.5小时内的不同输血时间的3组间临床结局良好率无统计学差异。研究的局限性包括回顾性分析且基础病多样，可能存在选择偏倚；同时是观察性研究，由于研究样本量小且组间分布不均，研究项目数据繁琐，容易受到主观观念影响；最后，输血时间可能与当天的血制品供应有关，是不可抗力的随机因素。进一步，儿科输血阈值与输血时机开展多中心大样本的前瞻性临床队列研究，将有助于规范儿科输血以及提高儿科输血病人的预后。