来氟米特联合醋酸泼尼松片治疗系统性红斑狼疮的效果及安全性分析

陈煜 李碧艳

系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）属临床常见病症，以青年女性较为多见，发病机制临床尚未明确，多认为与遗传、内分泌、免疫异常等有一定关联性，患者临床多表现为皮肤红斑、皮肤血管炎、体重下降等症状，严重影响患者身体健康[1-2]。醋酸泼尼松片为临床针对SLE患者常用治疗药物，可于一定程度缓解病情，但对部分患者效果欠佳[3]。故仍需联合其他药物，以提高疗效。来氟米特属新型免疫抑制剂，可抑制机体二氢乳清酸脱氢酶活性，调节机体免疫力，效果显著。另有研究发现，miRNA基因可参与SLE发生、发展[4]。但目前临床关于来氟米特联合醋酸泼尼松片能否通过调节机体MiRNA基因相对表达量而缓解病情鲜有报道。基于此，本研究选取厦门大学附属第一医院114例SLE患者，旨在从疗效、安全性、MiRNA基因相对表达量等层面分析来氟米特联合醋酸泼尼松片应用价值，分析如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2019年12月-2020年8月本院114例SLE患者。纳入标准：符合SLE相关诊断标准；非重度活动期；无严重风湿病；伴皮肤红斑、皮肤血管炎、体重下降等症状。排除标准：严重恶性肿瘤；依从性差；严重器质性疾病；过敏体质；认知功能不全；精神疾病史；妊娠、哺乳期女性。按随机数字表法分成联合组（n=57）、常规组（n=57）。其中联合组男18例，女39例；年龄28～49岁，平均（39.36±4.29）岁；病程3个月～4年，平均（2.04±0.63）年。常规组男16例，女41例；年龄29～51岁，平均（40.21±4.52）岁；病程3个月～5年，平均（2.11±0.67）年。两组基线资料比较差异无统计学意义（P＞0.05），有可比性。本次研究经医院伦理委员会批准，患者知情并签署同意书。

1.2 方法

常规组：接受醋酸泼尼松片（山东鲁抗医药集团赛特有限责任公司，国药准字H20033023）治疗，初始剂量：0.5～1 mg/kg，口服，1次 /d，而后逐渐增加剂量至10 mg/kg，1次/d。联合组：于常规组基础上予以来氟米特片（福建汇天生物药业有限公司，国药准字H20050175）治疗，前3 d，50 mg/次，口服，1次/d，自第4天起，将剂量调整为20 mg/次，1次/d。两组持续治疗6个月。

1.3 观察指标及评价标准

（1）临床疗效，疗效评估标准，两组均于治疗6个月后实施疗效评估，显效：临床症状基本消失，24 h尿蛋白等实验室指标复常，SLE疾病活动指数（SLEDAI）显著降低；有效：临床症状、实验室指标明显改善，SLEDAI有所降低；无效：未及上述标准[6]。总有效率=（有效+显效）/总例数×100%。（2）SLEDAI评分：评价两组治疗前、治疗3个月及治疗6个月的SLEDAI评分，SLEDAI评分标准为0～4分基本无活动；5～9分轻度活动；10～14分中度活动；≥15分重度活动。（3）免疫功能指标：检测两组治疗前、治疗3个月及治疗6个月的CD4+、CD4+/CD8+水平，取晨空腹静脉血4 ml，室温凝固，以 3 000 r/min 的转速离心 10 min（半径=10 cm），分离取上层血清，克曼库尔特提供的FC500型流式细胞仪检测CD4+、CD4+/CD8+水平。（4）血清白细胞介素-8（IL-8）、白细胞介素-10（IL-10）水平：检测两组治疗前、治疗3个月及治疗6个月的血清IL-8、IL-10水平，取晨空腹静脉血 4 ml，室温凝固，以 3 000 r/min 的转速离心10 min（半径=10 cm），分离取上层血清，以酶联免疫法检测IL-8、IL-10水平。（5）miRNA-21、miRNA-155相对表达量：检测两组治疗前、治疗3个月及治疗6个月的miRNA-21、miRNA-155相对表达量，取晨空腹静脉血4 ml，室温凝固，以3 000 r/min 的转速离心 10 min（半径 =10 cm），分离取上层血清，采用PCR技术测定，试剂盒购自珠海丽珠生物科技有限公司，以相对定量法计算miRNA相对量表达，以2-△△CT法分析基因相对表达量。（6）不良反应：比较两组不良反应发生率，包括转氨酶升高、肺部感染、胃肠道反应、头痛。

1.4 统计学处理

2 结果

2.1 两组临床疗效比较

联合组总有效率为91.23%，较常规组的75.44% 高（P＜0.05），见表1。

表1 两组临床疗效比较[例（%）]

2.2 两组SLEDAI评分比较

与治疗前对比，治疗3、6个月两组SLEDAI评分均下降（P＜0.05）；治疗 3、6个月联合组SLEDAI评分均较常规组低（P＜0.05），见表2。

表2 两组SLEDAI评分比较[分，（±s）]

表2 两组SLEDAI评分比较[分，（±s）]

注：F组间=22.524，P组间＜0.001；F时间=74.992，P时间＜0.001；F组间·时间=36.155，P组间·时间＜0.001。*与本组治疗前对比，P＜0.05；#与本组治疗3个月对比，P＜0.05；△与常规组同时间点对比，P＜0.05。

组别 治疗前 治疗3个月 治疗6个月联合组（n=57） 12.38±2.57 6.23±1.26*△ 3.31±0.84*#△常规组（n=57） 11.76±2.54 8.76±1.24* 5.86±1.12*#

2.3 两组免疫功能指标比较

与治疗前相比，治疗3、6个月两组CD4+、CD4+/CD8+水平均上升（P＜0.05）；治疗 3、6个月联合组CD4+、CD4+/CD8+水平均较常规组高（P＜0.05），见表3。

表3 两组免疫功能指标比较（±s）

表3 两组免疫功能指标比较（±s）

注：CD4+：F组间=9.087，P组间＜0.001；F时间=26.638，P时间＜0.001；F组间·时间=12.476，P组间·时间＜0.001。CD4+/CD8+：F组间=9.694，P组间＜0.001；F时间=24.113，P时间＜0.001；F组间·时间=12.375，P组间·时间＜0.001。*与本组治疗前对比，P＜0.05；#与本组治疗 3个月对比，P＜0.05；△与常规组同时间点对比，P＜0.05。

组别 CD4+（%）CD4+/CD8+治疗前 治疗3个月 治疗6个月 治疗前 治疗3个月 治疗6个月联合组（n=57） 28.25±3.11 37.37±3.56*△ 46.82±4.73*#△ 1.39±0.08 1.57±0.09*△ 1.71±0.09*#△常规组（n=57） 29.11±3.35 32.22±3.27* 40.56±4.46*# 1.40±0.07 1.50±0.08* 1.66±0.08*#

2.4 两组血清IL-8、IL-10水平比较

与治疗前相比，治疗3、6个月两组血清IL-8、IL-10水平均降低（P＜0.05）；治疗3、6个月联合组血清IL-8、IL-10水平较常规组低（P＜0.05），见表4。

表4 两组血清IL-8、IL-10水平比较[pg/ml，（±s）]

表4 两组血清IL-8、IL-10水平比较[pg/ml，（±s）]

注：IL-8：F组间=14.530，P组间＜0.001；F时间=60.632，P时间＜0.001；F组间·时间=26.930，P组间·时间＜0.001。IL-10：F组间=42.424，P组间＜0.001；F时间=121.969，P时间＜0.001；F组间·时间=58.649，P组间·时间＜0.001。*与本组治疗前对比，P＜0.05；#与本组治疗3个月对比，P＜0.05；△与常规组同时间点对比，P＜0.05。

组别 IL-8 IL-10治疗前 治疗3个月 治疗6个月 治疗前 治疗3个月 治疗6个月联合组（n=57） 0.51±0.19 0.34±0.06*△ 0.25±0.03*#△ 48.33±3.81 31.14±2.63*△ 25.71±1.32*#△常规组（n=57） 0.48±0.20 0.39±0.08* 0.31±0.05*# 47.50±3.80 39.51±2.72* 33.07±1.47*#

2.5 两组miRNA-21、miRNA-155相对表达量比较

与治疗前相比，治疗3、6个月两组miRNA-21、miRNA-155相对表达量均降低（P＜0.05）；治疗3、6个月联合组miRNA-21、miRNA-155相对表达量较常规组低（P＜0.05），见表5。

表5 两组miRNA-21、miRNA-155相对表达量比较（±s）

表5 两组miRNA-21、miRNA-155相对表达量比较（±s）

注：miRNA-21：F组间=9.333，P组间＜0.001；F时间=98.953，P时间＜0.001；F组间·时间=35.146，P组间·时间＜0.001。miRNA-155：F组间=16.411，P组间＜0.001；F时间=68.833，P时间＜0.001；F组间·时间=25.967，P组间·时间＜0.001。*与本组治疗前对比，P＜0.05；#与本组治疗 3个月对比，P＜0.05；△与常规组同时间点对比，P＜0.05。

组别 miRNA-21 miRNA-155治疗前 治疗3个月 治疗6个月 治疗前 治疗3个月 治疗6个月联合组（n=57） 1.36±0.12 1.01±0.08*△ 0.94±0.03*#△ 1.63±0.14 1.22±0.09*△ 1.04±0.06*#△常规组（n=57） 1.39±0.10 1.14±0.09* 0.99±0.05*# 1.60±0.16 1.31±0.11* 1.18±0.08*#

2.6 两组不良反应比较

联合组不良反应发生率为3.51%，较常规组的15.79% 低（P＜0.05），见表6。

表6 两组不良反应比较[例（%）]

3 讨论

SLE属临床常见风湿免疫病症，可引发机体多系统损伤，病情、临床症状复杂多样，严重影响患者生活质量[7]。故临床应采取有效治疗方案，以提高患者生活质量。

临床针对SLE多采用醋酸泼尼松片治疗，经口服进入机体后，可对炎性因子释放产生一定抑制效果，且能参与破坏免疫活动，抑制免疫母细胞分裂、增殖，降低致敏淋巴细胞活性，发挥免疫调节效果，但临床实际应用时发现，单一用药对部分患者效果欠佳[8]。故联合用药已势在必行。来氟米特属嘧啶合成抑制剂，可降低机体氨酸酶活性，抑制淋巴细胞活化，发挥显著免疫调节作用[9]。但在醋酸泼尼松片治疗基础上，联合应用来氟米特能否进一步改善病情，仍有待进一步探究。基于此，本研究在醋酸泼尼松片基础上，将来氟米特同步应用于57例SLE患者治疗当中，数据显示，联合组总有效率为91.23%，较常规组的75.44%高，治疗3、6个月SLEDAI评分较常规组低（P＜0.05），与吴文英等[10]研究结果一致，由此可见，在醋酸泼尼松片治疗SLE患者基础上，联合应用来氟米特辅助治疗可进一步提高疗效，促进病情改善。此外，本研究数据还显示，治疗3、6个月联合组CD4+、CD4+/CD8+水平较常规组高，血清IL-8、IL-10水平较常规组低（P＜0.05），血清IL-8、IL-10为临床常用炎性因子指标，其中IL-10属Th2细胞亚群细胞因子，具有免疫调节作用，其过度表达时，可增加自身反应淋巴细胞，引发机体免疫功能紊乱，而IL-8主要由机体单核细胞分泌，其水平过度表达可进一步损伤机体毛细血管，加重病情[11]。由此可见，在醋酸泼尼松片治疗SLE患者基础上，联合应用来氟米特辅助治疗可进一步调节机体免疫功能，减轻炎性反应。原因分析为来氟米特经口服进入机体后，可渗入至淋巴细胞内部，并对核糖体嘧啶合成产生影响，从而诱导淋巴细胞凋亡，发挥显著抑制免疫应答效果，改善机体免疫功能，调节血清IL-10、IL-8水平。且联合组不良反应发生率为3.51%，较常规组的15.79%低（P＜0.05），说明，加用来氟米特可进一步降低不良反应发生风险，安全性高。笔者认为，这是由于来氟米特可靶向作用于淋巴细胞，在机体内不会杀灭正常细胞有关，加之患者免疫功能进一步提高，从而可有效减少不良反应发生。

喻少波等[12]发现，miRNA-21、miRNA-155于SLE患者机体中相对表达量较高，可活化BMP信号通路，促进SLE发生、发展。既往，临床主要从疗效、安全性、免疫功能等层面分析来氟米特联合醋酸泼尼松片治疗SLE患者应用价值，鲜有从MiRNA-21、MiRNA-155基因表达方面予以研究。本研究数据中，治疗3、6个月联合组miRNA-21、miRNA-155相对表达量较常规组低（P＜0.05），由此可见，在醋酸泼尼松片治疗SLE患者基础上，联合应用来氟米特辅助治疗可进一步调节miRNA-21、miRNA-155相对表达量，可能是控制SLE病情重要途径之一，但具体机制尚不清楚，后期可作为研究重点，做进一步深入探究。

综上，在醋酸泼尼松片治疗SLE患者基础上，联合应用来氟米特辅助治疗可进一步提高效果，调节免疫功能及miRNA-21、miRNA-155基因相对表达，减轻炎性反应，减少不良反应发生。