焦虑型与忧郁型抑郁障碍患者事件相关电位N400的比较研究

都业铭，张云巧，韩敏，王彦芳*

重性抑郁障碍（major depressive disorder，MDD）是常见的终身疾病，复发率为80%，预后差，疾病负担排名全球第三，临床特征及病理生物学改变具有高度异质性[1]。不同抑郁亚型对应的治疗方式不同[2]，识别MDD亚型对于个体化治疗具有重大临床价值。MDD较常见的亚型为忧郁型抑郁障碍（melancholc depression，MD）和焦虑型抑郁障碍（anxious-somatizing depression，ASD）。MD主要诊断特征是快感缺失、明显抑郁情绪、早晨加重、早醒、明显精神运动激越或迟滞、过度内疚或明显厌食等。ASD为合并焦虑症或17项汉密尔顿抑郁量表（17-item Hamilton depression rating scale，HAMD-17）评分焦虑/躯体化因子分≥7分或更严重的抑郁障碍[3]。国内外已经有很多关于区分抑郁亚型的神经影像学及免疫组学研究，也有相关的脑电研究，并在很多指标上都有显著差异。有综述总结了2020年的24项脑电研究（区分抑郁亚型），多项结果表明脑电图模式可显示不同亚型及正常人之间的区别，可见脑电指标在研究抑郁亚型方面具有敏感、非侵入性、低成本的优点[4]。而事件相关电位（event-related potential，ERP）指标N400在这方面研究较少。N400为语义理解和语言加工的主要指标，其和语义期待及长时记忆信息的提取关联密切。有研究认为MDD患者对应的异常脑区与言语功能有关，认知功能中的语言加工可能会受到损害[5]，但也有学者认为MDD不存在语言功能异常[6]，MDD患者的语言处理功能是否存在损害尚无统一的结论。为弥补这方面的空白，本研究通过分析MDD不同亚型之间及其与正常人之间的N400成分区别，并探讨N400成分与症状严重程度及认知功能损害的相关性，为更严谨的临床评估及针对性的治疗提供客观依据。

1 资料与方法

1.1 研究对象 选取2019年2月至2021年12月山西医科大学第一医院精神卫生科门诊或住院部患者为研究对象。入组标准：（1）年龄18～55岁，右利手；（2）符合《精神障碍诊断与统计手册第5版》（diagnostic and statistical manual of mental disorders，5th edition，DSM-5）MDD（单次发作）诊断标准，且目前未接受治疗；（3）HAMD-17评分总分≥17分；（4）视听及理解能力及格，能配合脑电数据采集。排除标准：（1）有严重的躯体疾病、颅脑创伤（如头皮创伤），有酒精或其他物质依赖或滥用史；（2）患有其他精神障碍者，或既往躁狂/轻躁狂发作等；（3）目前正在接受精神科药物治疗、电休克治疗、经颅磁刺激治疗等；（4）妊娠或哺乳期妇女。

同期招募无血缘关系的健康志愿者作为对照组，入组标准：（1）年龄18～55岁，右利手；（2）无精神疾病史；（3）无重大躯体疾病；（4）HAMD-17评分总分＜7分。排除标准：（1）有颅脑创伤史（如头皮创伤等）；（2）有物质滥用史或近1个月使用过镇静剂或兴奋剂等影响大脑功能状态的药物；（3）妊娠或哺乳期妇女。

严格筛选并排除不合格者，共入选患者209例，分为4个亚型组，其中单纯焦虑型MDD 78例（ASD+MD-组）、单纯忧郁型MDD 46例（ASD-MD+组）、焦虑忧郁型MDD 61例（ASD+MD+组）、非焦虑忧郁型MDD 24例（ASD-MD-组），对照组35例。受试者均自愿配合本次研究，并签署知情同意书。本研究已通过山西医科大学第一医院伦理委员会审查批准。

亚型分型标准：ASD+MD-组为HAMD-17评分焦虑/躯体因子分≥7分且不符合MD分型标准。ASDMD+组为30项抑郁症状量表（30-item inventory of depressive symptomatology，IDS-30）第8或21项≥2分，且符合以下条目至少3项：（1）以明显的极度沮丧、绝望和/或郁闷或所谓的空虚心境为特征的抑郁心境；（2）抑郁通常在早晨加重；（3）易激惹；（4）精神运动性激越或迟滞；（5）厌食或体质量减轻≥5%。同时不符合ASD的分型标准。ASD+MD+组为同时符合ASD及MD分型标准。ASD-MD-组为符合DSM-5中MDD的诊断，但同时不符合ASD及MD分型标准，且HAMD-17评分总分≥17分。

1.2 一般资料收集及临床评估方法 采用本院精神科统一制定的情感障碍临床病例观察报告表，收集受试者人口学资料。在选择入组患者时，由本院精神科经过一致性检验的2名主治医师进行问诊及评估，排除伴有精神病性症状的抑郁障碍及其他精神疾病者。采用HAMD-17、IDS-30、重复性成套神经心理状态测验（repeatable battery for the assessment of neuropsychological status，RBANS）对入选者进行临床评估。HAMD-17包括17个项目，分为5个因子：焦虑/躯体化、体质量、认知障碍、阻滞、睡眠障碍。该量表得分越高，说明症状越严重[7]。IDS-30是一种全面评定抑郁障碍症状及严重程度的量表，用以区分亚型[8]。RBANS包括延时记忆、即时记忆、视觉广度、注意及言语功能5个因子，分数越高代表认知功能越好[9]。

1.3 ERP数据采集与处理

1.3.1 ERP数据采集 使用E-prime 软件呈现刺激材料，视觉刺激由10对汉语句子组成，目标为句末最后一个词，分为语义匹配和语义不匹配两类，由句末词和句子的主题关系来区分，语义匹配句式为目标词与句子逻辑关系是正常的，比如“妈妈洗衣服”；语义不匹配句式为目标词与句子逻辑关系不正常，比如“妈妈洗风景”。以词（高频词）为刺激方式，一个词一个词地出现，每次出现时间为1 000 ms，间隔时间为1 000 ms，按顺序出现的3个词语构成1个句子，需要受试者判断是否符合逻辑，当一句话呈现完毕后，在屏幕中央会有“正确按C，错误按M”的提示，提示时间为300 ms，受试者按此提示操作即可。句末歧义词用以诱发N400成分。N400由64导脑电釆集分析（Neuroscan） 系统记录，以国际标准的10/20系统为参照电极，双耳乳突作为参考电极位置，接地电极为前额正中央，要求电极间所有电阻＜5 kΩ。

1.3.2 ERP数据处理 脑电数据记录采样率为1 000 Hz，预处理采用 MATLAB2013b和EEGLAB12.0.2.6b软件，数据滤波采用0.01～30 Hz 带通。刺激出现前200 ms到出现后800 ms截取为时间窗口，基线校正在刺激前200 ms，以独立成分分析剔除眼动及头动等伪迹。将句尾歧义词诱发的N400电位进行叠加，该刺激出现后（300～600 ms内）的最低振幅即N400，对中线前额电极点（Fz）、中线中央区电极点（Cz）和中线顶区电极点（Pz）的N400潜伏期和波幅进行分析。

1.4 统计学方法 采用SPSS 25.0统计学软件进行统计分析。计数资料用n（%）表示，组间比较用χ2检验；年龄、受教育年限、HAMD-17总分及因子分、RBANS总分及因子分为非正态分布的计量资料，用M（P25，P75）表示，组间比较用Kruskal-Wallis H检验及两两比较使用Bonferroni法校正；N400的潜伏期及波幅符合近似正态分布，用（±s）表示，组间比较采用双因素方差分析。以年龄、性别、受教育年限为协变量，采用偏相关分析探讨HAMD-17总分及因子分和RBANS总分及因子分与N400潜伏期、波幅的关系，检验水准α=0.05，双侧检验。

2 结果

2.1 各组受试者的人口学资料比较 MDD各亚组及对照组的性别构成、年龄、受教育年限比较，差异均有统计学意义（P＜0.05），其中ASD+MD-组与ASDMD+组年龄间差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 抑郁障碍各亚型组及对照组的一般资料比较Table 1 Comparison of basic characteristics of major depressive disorder patients with different subtypes and healthy controls

2.2 各组受试者的HAMD-17评分比较 MDD各亚组及对照组的HAMD-17总分及各因子分比较，差异均有统计学意义（P＜0.05），其中HAMD-17总分MDD各亚组均高于对照组，ASD+MD+组高于ASD-MD+组和ASD-MD-组，ASD+MD-组 高 于ASD-MD+组，差异均有统计学意义（P＜0.05）；焦虑/躯体化因子分MDD各亚组均高于对照组，ASD+MD-组高于ASD-MD+组、ASD-MD-组，ASD+MD+组高于ASDMD+组、ASD-MD-组，差异均有统计学意义（P＜0.05）；体质量因子分ASD+MD-组、ASD+MD+组均高于对照组，ASD+MD+组高于ASD-MD+组、ASD-MD-组，差异均有统计学意义（P＜0.05）；认知障碍因子分MDD各亚组均高于对照组，ASD+MD+组高于ASD-MD+组，差异均有统计学意义（P＜0.05）；MDD各亚组的阻滞因子分、睡眠障碍因子分均高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2 抑郁障碍各亚型组及对照组HAMD-17评分比较〔M（P25，P75），分〕Table 2 Comparison of the scores of HAMD-17 across major depressive disorder patients with different subtypes and healthy controls

2.3 各组受试者的RBANS评分比较 MDD各亚型组及对照组的RBANS总分及各因子分比较，差异均有统计学意义（P＜0.05），MDD各亚组的即刻记忆、视觉广度、言语功能、注意、延时记忆因子分及RBANS总分均低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）；ASD+MD+组的即刻记忆因子分低于ASD-MD+组，差异有统计学意义（P＜0.05）见表3。

表3 抑郁障碍各亚型组及正常对照组的RBANS评分比较〔M（P25，P75），分〕Table 3 Comparison of the scores of RBANS across major depressive disorder patients with different subtypes and healthy controls

2.4 N400潜伏期与波幅 组别和电极点对潜伏期、波幅主效应不显著（P＞0.05），且组别与电极点间无交互作用（P＞0.05），见表4。

表4 各个抑郁障碍亚型组及正常对照组N400波幅、潜伏期的比较Table 4 Comparison of amplitude and latency of N400 across major depressive disorder patients with different subtypes and healthy controls

2.5 HAMD-17、RBANS总分及各因子分与N400的相关性 Fz电极点N400波幅与认知障碍因子分呈负相关（r=-0.170，P=0.016），Cz电极点波幅与阻滞因子分呈正相关（r=0.151，P=0.033），Pz电极点波幅与阻滞因子分呈正相关（r=0.174，P=0.014），见表5。Fz电极点N400波幅与即刻记忆分呈正相关（r=0.138，P=0.050），Cz电极点潜伏期与延时记忆分呈负相关（r=-0.155，P=0.028），见表6。

表5 患者组N400与HAMD-17总分及因子分的相关性Table 5 Correlation of N400 with the total score of HAMD-17 and its factor scores in major depressive disorder patients

表6 患者组N400与RBANS总分及因子分的相关性Table 6 Correlation of N400 with the total score of RBANS and its factor scores in major depressive disorder patients

3 讨论

MDD是一种包含多种亚型的异质性疾病，识别MDD亚型对于临床个体化治疗具有重大意义。目前主要由美国DSM-5基于临床表现的差异进行亚型分类，其中较多见的亚型为ASD及MD型MDD。研究表明，不同亚型可能存在特定生物学基础[10]。

有研究发现，与ASD-MDD患者相比，ASD+MDD患者的临床病程轨迹和预后更差，症状更严重、缓解率更低、认知功能障碍更高、自杀风险更高[11]。最近研究表明，除自杀意念外，MD+MDD和MD-MDD患者在临床特征方面无显著差异[12]，与本研究结果一致。本研究发现ASD+MD+患者的严重程度比ASD-MD-、ASD-MD+患者更高，ASD+MD-患者的严重程度比ASD-MD+患者更高，MD-与MD+患者在抑郁严重程度及认知功能损害方面没有明显差异。患者组阻滞因子、睡眠障碍因子分均比健康对照者高。

抑郁障碍的特异脑区为：背外侧前额叶（与执行控制功能有关）、腹内侧前额叶（与过度自我关注有关）、杏仁核（与情绪加工增强有关），焦虑障碍的神经机制与后两者的过度激活密切相关[5]。广泛性焦虑障碍（GAD）的发病机制可能是前额叶-边缘组织回路、背侧前额叶皮层及楔前叶/后扣带回脑活动异常[13]，而这些脑区异常可能导致认知功能障碍（如工作记忆功能、言语功能及行为抑制等损害）。DELAPARTE 等[14]发现ASD型MDD患者的杏仁核体积及结构连接性与非ASD型无明显差异，均有减弱的杏仁核及内侧前额叶激活。内侧前额叶皮质激活与各个层面的认知过程密切相关，包括纹状体、扣带回皮质及杏仁核等脑区[15]，与本研究结果一致。本研究中所有患者组认知障碍因子分均较对照组高，其中ASD+MD+组又比ASD-MD+组高。MDD各亚型均存在广泛认知功能损害，即刻记忆、视觉广度、言语功能、注意、延时记忆因子分均较对照者低。MDD各亚型之间的言语功能、注意、延时记忆因子分及RBANS总分没有明显差异，仅发现ASD+MD+组即刻记忆受损比ASD-MD+组更重。值得注意的是，本研究中MDD患者的RBANS评分显示言语功能是受损的，而N400成分却未发生相应改变，RBANS中的言语功能由图画命名总得分与语义流畅性总得分两项组成，推测语义整合处理与图画命名及语义流畅性是互相独立的两种语言功能，不能互相代替，MDD各亚型均存在图画命名及语义流畅性功能损害，但识别句末歧义词的语义整合处理功能尚存。

ERP的N400是一种负电位成分，刺激后400 ms左右会达到峰值，由特定语义语境中呈现的目标词句诱发。作为语义理解和语言加工的主要指标，其和语义期待及长时记忆信息的提取关联密切，语言认知加工过程可以以它的潜伏期及波幅来表示，前者表示大脑加工进度，后者表示语义认知及加工困难程度。更高的N400波幅是由与语境不和谐、不恰当或意料之外的目标词句所诱发的，即与语义违反有着直接联系。简言之，N400属于语义整合指标，对重复很敏感，与语义违反、语义与上下文整合过程相关。经典理论认为N400代表了语义加工，语义整合过程中努力的大小，与波幅关系紧密，语义整合过程中需要努力的程度越大，N400波幅会越大。目前关于抑郁障碍N400的研究是有争议的，与语言处理有关的脑区如左额叶及双侧背外侧前额叶皮质（DLPFC）的功能障碍均与MDD有关。情绪刺激出现时，抑郁症患者更容易表现出语言功能障碍，此时情绪处理功能失调，可能增加神经的互动性。MDD患者对消极刺激比一般非情绪性语言更容易出现认知偏见可支持这种看法，认为语言功能受到情绪处理相关脑区功能障碍影响。研究发现MDD患者N400潜伏期比正常人延长或波幅降低[16-18]，GAD患者N400潜伏期比正常人延长，波幅降低[13]。而国外一些研究认为MDD与正常人的语义认知加工无区别[19]。KLUMPP等[6]认为MDD患者不存在持续的语言功能缺陷，IAKIMOVA等[20]发现MDD患者与正常人的N400成分没有显著差异。有人推断抑郁障碍患者左额叶或DLPFC功能障碍可能仅仅局限于某些特定任务，并不是普遍现象。FITZGERALD等[21]的综述支持上述假设，指出抑郁障碍患者的神经功能存在个体差异性，与本研究结果一致。本研究中MDD患者N400的潜伏期及波幅与健康对照者没有明显差异，各个亚型之间也不存在差异。本研究使用句末歧义词方法来诱发N400成分，可能以此模式诱发的N400成分对各种MDD亚型区分不敏感，未来应尝试采用其他范式继续探索。

有研究发现，MDD患者N400潜伏期与HAMD-17量表总分呈正相关，波幅与HAMD-17量表分呈负相关[22]。本研究未发现N400潜伏期及波幅与HAMD-17总分具有相关性。本研究发现控制年龄、性别、受教育年限后，MDD患者的N400波幅与认知障碍因子分呈负相关，与阻滞因子分呈正相关，与即刻记忆因子分呈微弱正相关，潜伏期与延时记忆因子分呈负相关。可能当阻滞症状越严重时，语言处理加工越困难，需要投入更大的注意资源，同时即刻记忆能力被调动，波幅就越高，当认知损害严重超过代偿能力时，语言整合及处理能力下降，波幅降低；当延时记忆功能较强时，语言处理等待时间就越短，因此潜伏期就越短。有关老年MDD研究发现，N400波幅与简易智力状态检查量表（MMSE）注意力及蒙特利尔认知评估量表（MoCa）定向评分呈正相关关系，N400潜伏期与MoCa的总分、延迟记忆、定向评分呈负相关关系[18]。

综上所述，ASD+患者组抑郁症状严重程度比ASD-患者组高，MD-与MD+患者组在抑郁严重程度及认知功能损害方面没有明显差异。MDD患者存在多种认知功能损害，包括即刻记忆、言语功能、注意、延时记忆。其中ASD+MD+患者比ASD-MD+患者的认知功能损害更严重，而其他患者组之间没有明显差异。

本研究将抑郁障碍进行分型后，针对语言加工的ERP成分N400，探索亚型分型的客观电生理指标，为进一步诊断、个体化治疗及临床预后判定提供一定理论基础。

本研究不足之处：（1）ASD-MD-组样本量较少，应扩大样本量进一步研究；（2）本研究仅涉及 ASD+MD-、ASD-MD+、ASD+MD+、ASD-MD-型MDD，而其他种类的抑郁亚型还有很多，如伴精神病性的抑郁障碍、非典型性抑郁障碍、季节性抑郁障碍、紧张性抑郁障碍、双重抑郁症（共病心境恶劣）等，未与其他亚型进行比较；（3）没有研究其他种类的精神科疾病；（4）ERP具有时间高分辨率，但缺乏空间分辨率，还应进一步结合核磁方面的研究。

作者贡献：都业铭、王彦芳进行文章的构思与设计、研究的实施与可行性分析、文章的质量控制及审校和论文修订；都业铭、张云巧进行数据收集和数据整理；韩敏进行脑诱发数据的处理；都业铭进行统计学处理；都业铭负责结果的分析与解释、撰写论文；王彦芳对文章整体负责，监督管理。

本文无利益冲突。