基线老年营养风险指数对糖尿病足合并下肢动脉病变患者血管腔内治疗后临床结局的影响研究

吴文霞，陈桂珊，刘兴州，尤丽丽，刘丹*，严励*

糖尿病的发病率在世界范围内不断上升。据国际糖尿病联合会（IDF）估计，2021年全球约有5.37亿20～79岁的成年人患有糖尿病，而到2045年这一数字预计将增长46%，达到7.83亿[1]。糖尿病足是2型糖尿病主要的慢性并发症之一，也是非创伤性下肢截肢最主要的原因[2]。糖尿病足溃疡显著增加了患者死亡率，给患者造成了巨大的医疗负担，50%以上的糖尿病足溃疡患者存在下肢动脉病变[3]。同时糖尿病下肢动脉病变作为全身动脉粥样硬化性疾病的一部分，经常合并心脑血管疾病，因此患者长期临床预后较差[4-6]。下肢血运重建可以改善糖尿病足溃疡预后、降低截肢率。血管腔内治疗作为一种常见的血运重建策略，由于其可行性、安全性、有效性、可重复性和微创性的相对优势，已成为糖尿病足患者的主要治疗方法[7]。虽然下肢血管腔内治疗可以提高保肢率，但患者总体死亡率仍然较高，术后1年的死亡率达13%，术后2年达29%（19%～48%），而术后5年更是高达47%（39%～71%）[8]。就临床上所见，即使解决了患者下肢血供问题，并同时积极控制血糖、血压、血脂及抗血小板治疗，患者的总体生存率仍较低。这提示在此类患者中，除了常规危险因素，可能还存在一些未被识别的危险因素影响临床预后。

营养状态是多种疾病临床预后差的危险因素[9-10]。既往研究表明糖尿病足溃疡患者营养不良的比例高，这可能是影响临床预后的因素之一[11]。近年来，基于血清白蛋白和体质量指标的老年营养风险指数（Geriatric Nutritional Risk Index，GNRI）作为一种简便的营养状况评估工具，在各种疾病的评估中得到了广泛应用。研究表明，利用GNRI评估的营养不良是心力衰竭[12]和血液透析患者[13]临床预后较差的预测因素。目前，利用GNRI评估的营养不良对接受血管腔内治疗的糖尿病足患者临床结局的影响尚不清楚。本研究旨在探讨基线GNRI对接受血管腔内治疗的糖尿病足合并下肢动脉病变患者临床结局的影响，以期更好地改善该类患者的临床预后。

1 对象与方法

1.1 研究对象 本研究为回顾性、单中心研究。选取2011年1月至2016年12月中山大学孙逸仙纪念医院内分泌科收治的糖尿病足合并下肢动脉病变并接受下肢血管腔内治疗的患者95例为研究对象。纳入标准：（1）糖尿病患者且存在下肢动脉病变，有下肢动脉腔内治疗适应证：踝肱指数（ABI）＜0.9，或经皮氧分压（TcPO2）＜40 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），或清创和抗感染治疗后6周以上仍未愈合的缺血性溃疡。（2）行血管腔内治疗术并成功重建血运。成功重建血运的标准：①术后即刻数字减影血管造影（DSA）检查结果显示髂股动脉病变为主：至少重建1条膝下动脉流出道或有丰富侧支循环；②膝下动脉病变为主者：至少1条直达足底的血流。（3）术后随访次数1次以上者。排除标准：缺失重要临床数据的患者。本研究获得中山大学孙逸仙纪念医院伦理委员会批准〔[2011]伦审研第（05）号〕，患者均知情同意。

1.2 基线资料 收集患者的基线GNRI和其他临床资料，一般资料包括性别、年龄、糖尿病病程、吸烟史（连续吸烟1年以上）、体质指数（BMI）、合并疾病（心血管疾病、脑血管疾病）、糖尿病足分级（采用Wagner分级系统分为0～5级）[14]、血压（收缩压、舒张压）；基线空腹血液检测包括白细胞计数、血小板计数、淋巴细胞计数、中性粒细胞计数、中性粒细胞/淋巴细胞比值（NLR）、血红蛋白、血糖、糖基化血红蛋白（HbA1c）、血脂〔总胆固醇（TC）、三酰甘油（TG）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）〕、白蛋白、肌酐、估算肾小球滤过率〔eGFR，采用 MDRD（Modification of Diet and Renal Disease）公式计算[15]〕。

GNRI的计算基于血白蛋白水平和实际体质量/理想体质量。理想体质量的计算公式：身高（cm）-100-〔（身高-150）/4〕（男性）、身高（cm）-100-〔（身高-150）/2.5〕（女性），GNRI的计算公式：〔1.489×白蛋白（g/L）〕+〔41.7×实际体质量/理想体质量〕。依据GNRI评估分级标准[16]将GNRI≤98定义为营养不良，GNRI为92～98、82～91、＜82分别定义为轻度、中度、重度营养不良。

1.3 随访 入选患者在血管腔内治疗术后均接受标准流程化的诊治方案，包括抗血小板、调血脂、控制血糖和血压、足部伤口护理。对患者进行术后为期2年的随访，或随访至失访和死亡时间，随访频率为：术后1、3、6、9、12、18、24个月。临床结局：主要观察终点事件为全因死亡，次要观察终点事件为大截肢事件（定义为踝部以上平面截肢）。

1.4 统计学方法 采用SPSS 17.0统计学软件进行数据分析。正态分布的计量资料以（±s）表示，多组间比较采用单因素方差分析；非正态分布的计量资料以M（P25，P75）表示，多组间比较采用Kruskal-Wallis秩和检验；计数资料以相对数表示，多组间比较采用χ2检验。采用Kaplan-Meier法绘制生存曲线并计算生存率，组间比较采用Log-rank检验。采用单因素和多因素Cox比例风险回归模型探讨GNRI对糖尿病足合并下肢动脉病变患者临床结局的影响因素（单因素Cox比例风险回归分析中P＜0.1的变量纳入多因素Cox比例风险回归分析）。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 患者基线资料 95例糖尿病足合并下肢动脉病变患者中，男63例、女32例，平均年龄（69.2±9.3）岁，中位糖尿病病程10.0（6.0，18.0）年，合并心血管疾病33例（34.7%）、合并脑血管疾病26例（27.4%），营养状态正常43例（45.3%）、营养不良52例（54.7%）。根据患者的营养状态即GNRI将95例患者分为三组：营养正常组（43例）、轻度营养不良组（31例）、中-重度营养不良组（21例）。三组患者BMI、白细胞计数、中性粒细胞计数、NLR、血红蛋白、TG、白蛋白水平比较，差异有统计学意义（P＜0.05）；三组患者其余各指标比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。

表1 三组患者基线资料比较Table 1 Baseline characteristics of three groups of patients by nutrition status

2.2 临床结局 随访2年内有16例死亡，2年总死亡率为21%，其中心脑血管疾病死亡10例、感染死亡4例、肾衰竭死亡1例、肿瘤死亡1例。在随访的2年内，有5例患者接受了大截肢手术治疗，2年截肢率为7%。

2.3 生存分析 随访2年，营养正常组（GNRI＞98）患者43例中死亡3例，生存率为92.1%；轻度营养不良组（92≤GNRI≤98）患者31例中死亡6例，生存率为75.6%；中-重度营养不良组（GNRI＜92）患者21例中死亡7例，生存率为50.1%；三组患者生存率比较，差异有统计学意义（Log-rank检验：χ2=10.812，P=0.004），见图1。将所有患者按营养状态正常与否分为两组：营养正常组（GNRI＞98）和营养不良组（GNRI≤98），两组患者生存率分别为92.1%、66.5%；两组患者生存率比较，差异有统计学意义（Log-rank检验：χ2=6.958，P=0.008），见图2。

图1 三组患者生存曲线Figure 1 Kaplan-Meier curves of three groups of patients by nutritional status

图2 营养正常组和营养不良组患者生存曲线Figure 2 Kaplan-Meier curves of patients with normal nutrition and malnutrition

2.4 Cox比例风险回归分析 以全因死亡（赋值：是=1，否=0）为因变量，以合并心脑血管疾病（赋值：是=1，否=0）、GNRI（≤98）（赋值：是=1，否=0）、年龄（赋值：实测值）、糖尿病病程（赋值：实测值）、吸烟史（赋值：是=1，否=0）、合并心血管疾病（赋值：是=1，否=0）、合并脑血管疾病（赋值：是=1，否=0）、Wagner分级（赋值：W3～5级=1，W0～2级=0）、血红蛋白（赋值：实测值）、NLR（赋值：实测值）、HDL-C（赋值：实测值）、GNRI≤98（赋值：是=1，否=0）为自变量进行单因素Cox比例风险回归分析，结果显示，GNRI≤98是糖尿病足合并下肢动脉病变患者全因死亡的影响因素〔HR=4.520，95%CI（1.282，15.938），P=0.019〕，见表2。以单因素Cox比例风险回归分析中P＜0.1的变量NLR（赋值：实测值）、HDL-C（赋值：实测值）、GNRI≤98（赋值：是=1，否=0）为自变量，以全因死亡（赋值：是=1，否=0）为因变量进行多因素Cox比例风险回归分析，结果显示，GNRI≤98是糖尿病足合并下肢动脉病变患者全因死亡的独立危险因素〔HR=3.937，95%CI（1.070，13.942），P=0.037〕，见表3。

表2 糖尿病足合并下肢动脉病变患者全因死亡影响因素的单因素Cox比例风险回归分析Table 2 Risk factors of two-year all cause mortality in patients with diabetic foot and lower extremity arterial disease treated by endovascular therapy by the univariate Cox proportional hazards regression analysis

表3 糖尿病足合并下肢动脉病变患者全因死亡影响因素的多因素Cox比例风险回归分析Table 3 Risk factors of two-year all-cause mortality in patients with diabetic foot and lower extremity arterial disease treated by endovascular therapy by the multivariate Cox proportional hazards regression analysis

3 讨论

糖尿病足是糖尿病患者主要的慢性并发症之一，致死率、致残率高，是患者临床预后不良的重要影响因素。糖尿病下肢动脉病变接受血管腔内治疗是改善糖尿病足下肢血运的一线治疗措施[7]。然而，即使接受了血运重建及内科综合治疗，患者临床预后仍不乐观[8]，目前影响血管腔内治疗的糖尿病足患者临床预后的危险因素还有待进一步探讨。本研究探索利用GNRI评估的基线营养状态对血管腔内治疗后的糖尿病足患者临床预后的影响。

本研究纳入95例糖尿病足合并下肢动脉病变且接受血管腔内治疗的患者，对患者进行为期2年的随访。最终2年内有5例患者接受大截肢；全因死亡16例，2年全因死亡率为21%。近期，一项系统性综述阐明了糖尿病足溃疡和下肢动脉病变患者血运重建的有效性，该研究纳入64项研究，共13 000多例患者，该研究显示，术后2年大截肢率为11%（7%～18%），总体死亡率为29%（19%～48%）[8]，本研究结果与之相近。

本研究显示，即使接受下肢血管腔内治疗，并接受规范的抗血小板、调脂、控制血糖和血压及伤口管理综合性治疗，患者仍然面临较高的死亡率。这样的临床结局提示，除了上述常规危险因素之外，可能还存在尚未被重视的影响临床结局的危险因素。营养不良就可能是其中之一，也是本研究探讨的重点。

本研究95例患者中有54.7%的患者存在营养不良。既往研究结果显示，15%～62%的糖尿病足患者存在营养不良[17-18]，提示营养不良在糖尿病足患者中是非常常见的临床情况。本研究结果显示，GNRI与生存率呈正相关，利用GNRI评估工具评估的营养不良可能是糖尿病足接受下肢血管腔内治疗的患者术后死亡的独立危险因素。既往类似研究显示，低GNRI是糖尿病足溃疡合并截肢患者死亡的独立危险因素[19]。目前评估营养不良的方法不一，有BMI、血白蛋白和营养相关评估工具，如GNRI和主观整体评估（SGA）[17]。单独BMI或白蛋白已不再被认为是可靠的营养评估指标，既往研究表明，营养不良患者可能BMI处于正常范围，甚至是超重[20]。本研究也显示，营养不良组患者BMI水平在正常范围之内。研究表明，白蛋白是个较好的疾病预后指标[21]，但白蛋白经常受年龄和导致代谢应激的疾病影响[22-23]。GNRI是基于白蛋白和体质量计算而得，可能是一项更有效的营养评估指标。既往已有研究表明，GNRI是慢性下肢缺血和透析患者临床预后的良好指标[24-25]。

NLR可以作为评估免疫系统活动的炎性指标[26]。ERTURK等[27]研究显示，在因严重肢体缺血或间歇性跛行入院的外周动脉闭塞性疾病患者中，NLR增加与心血管死亡率较高有关。本研究显示，NRL与GNRI呈负相关，NLR越高营养不良程度越重。炎性反应高的患者通常存在代谢应激和体质量丢失，因此GNRI水平较低。然而本研究并没有发现NLR指标与全因死亡风险有显著关联。可能的原因为本研究入组患者在进行血管腔内治疗前已经接受过相应的清创和抗炎治疗，这会减轻患者的炎性反应。因此，炎性指标在本研究中不是影响预后的主要因素。

本研究发现年龄、吸烟和心脑血管疾病等因素在不同营养状态组中差异无统计学意义，且与患者死亡风险无显著关联。分析可能的原因为本研究纳入的患者平均年龄高，半数以上患者有心脑血管疾病、吸烟、肾功能不全，且样本例数较少，因此本研究未发现上述因素对临床结局的影响。但这并不能否认上述常规危险因素在临床预后中的影响价值。

本研究结果显示，基于GNRI评估的营养不良可能是接受血管内治疗的糖尿病足合并下肢动脉病变患者全因死亡的独立危险因素，评估和调节此类患者营养状态能更好地改善患者的临床结局。既往关于GNRI对糖尿病足合并下肢动脉病变患者接受下肢血管腔内介入治疗临床预后的影响鲜有报道，本研究揭示了营养状态对接受血管腔内治疗的糖尿病足患者临床结局的关键作用。然而，本研究尚存在一些不足，首先样本量较少，并且为单中心数据；其次，随访时间相对较短。未来可进一步增加样本量进行多中心研究，延长随访时间，更深入地探讨糖尿病足合并下肢动脉病变患者营养状态与临床结局的关系。

作者贡献：吴文霞参与进行研究设计与实施，收集资料、整理、撰写论文；陈桂珊、刘兴州和尤丽丽参与研究的实施、资料收集整理及统计分析指导；刘丹和严励负责质量控制及审校，对论文整体负责，监督管理。

本文无利益冲突。