重复经颅磁刺激治疗难治性强迫症的随机对照研究*

周朝雄 熊涛 汤斌华

强迫症（obsessive-compulsive disorder，OCD）是精神科常见疾病，其为一种慢性及严重的精神障碍，主要特征为强迫行为及观念。目前研究显示，OCD 典型症状包括反复及持续出现的强迫表象或思维，以及耗时、重复的形式出现强迫行为或心理[1]。难治性强迫症（refractory obsessive-compulsive disorder，ROCD）是指OCD 患者经过单一药物治疗后症状未改善，且经过两种药物治疗效果仍不佳[2]。目前尚未完全明确ROCD 发生的具体原因，在治疗方面缺乏特效疗法，需在临床结合物理方法进行综合治疗[3]。随着对ROCD 治疗相关的研究不断增多及医疗技术的发展，目前发现磁刺激能够对神经元产生正向刺激作用，在治疗精神科疾病中具有重要作用[4]。本研究中采用重复经颅磁刺激（rTMS）治疗ROCD，现作如下报道。

1 资料与方法

1.1 一般资料 将2020 年1 月-2021 年1 月江西省精神病院收治的61 例ROCD 患者作为研究对象，根据就诊编号采用随机信封法将其分为观察组（31 例）和对照组（30 例）。（1）纳入标准：①参考文献[5]《中国强迫症防治指南2016》中相关标准，明确诊断为ROCD；②文献[6]中Yale-Brown 强迫量表（YBOCS）评分在15 分以上；③病程在2 年及以上；④接受过至少8 周足量的选择性血清素再摄取抑制剂治疗，且疗效不佳；⑤年龄18～60 岁。（2）排除标准：①合并严重心、肾等脏器功能障碍；②金属植入，包括支架置入、心脏起搏器植入、腔静脉过滤器植入等；③合并癫痫发作史及家族史；④合并明显锥体外系反应；⑤合并颅脑外伤史；⑥入组前90 d 内接受过电痉挛治疗。本研究经医院医学伦理委员会批准，受试者及家属均知情同意。

1.2 方法 对照组采用常规药物治疗，在入组后1 周，给予舍曲林（生产厂家：浙江京新药业股份有限公司，批准文号：国药准字H20051076，规格：50 mg）口服治疗，初始剂量为50 mg/d，连续用药7 d后，根据患者情况调整剂量，不超过200 mg/d，4 周为1 个疗程，连续治疗2 个疗程。观察组在常规药物治疗的基础上增加rTMS 治疗，采用经颅磁刺激治疗仪（生产厂家：南京德因特医疗科技有限公司，型号：ZP-A9），使用1 Hz 低频、90%运动阈值的rTMS 进行辅助运动区域（SMA）的刺激治疗。首次治疗时需确定运动阈值（MT）和SMA：保持室温（20±4）℃，患者取侧躺或平躺位，将“8”字形治疗线圈的中心放置在患者的SMA，而后于患者左侧手部鱼际肌记录患者的运动诱发电位（MEP），操作者调整对患者的刺激部位，同时调节磁通量，保证在10 次磁刺激过程中超过5 次磁刺激的MEP 在50 μV 以上，记录此时的磁通量，即为MT。每日进行1 次磁刺激治疗，每次总刺激量1 200 次，每周治疗5 d，4 周为1 个疗程，连续治疗2 个疗程。

1.3 观察指标及评估标准（1）比较两组治疗效果，根据治疗前1 d 及治疗完成后次日的YBOCS 评分及其减分情况，评估治疗效果。YBOCS 评分有10 个条目，包括严重性及症状检查表两部分，总分0～40 分，分值越高表示患者强迫症状越重。根据公式计算YBOCS 评分减分率，YBOCS 评分减分率=（治疗前YBOCS 评分-治疗后YBOCS 评分）/治疗前YBOCS 评分×100%；YBOCS 评分减分率在75%及以上评估为治愈、50%～74%为显效、25%～49%为进步、24%及以下为无效。治疗总有效率=（治愈+显效+进步）例数/总例数×100%。（2）比较两组治疗前和治疗2、4、8 周时的汉密尔顿焦虑量表（HAMA）、汉密尔顿抑郁量表（HAMD）评分，HAMA 量表一共14 个项目，HAMD 量表一共17 个项目，评分方法为0～4 分，无症状为0 分，轻度症状为1 分，中等症状为2 分，重度症状为3 分，极重度症状为4 分，分值越高表示患者症状越严重[7]。（3）比较两组治疗2、4、8 周时的治疗副反应量表（TESS）评分，该量表由美国国立精神研究所在1973 年编制，包含症状的严重程度、处理措施及与所使用药物的关系，严重程度评分为0、1、2、3、4 分，分别代表无症状、极轻度症状、轻度症状、中度症状与重度症状，共包括28 个症状，针对每个症状进行处理措施评分及对症状与药物关系进行评分，具体如下：处理措施分为0、1、2、3、4、5、6 分，分别代表未做处理、加强观察、予以拮抗治疗、改变剂量、改变剂量同时拮抗治疗、暂停药物、终止药物；症状与药物的关系分为无关、基本无关、可能有关、很可能有关及肯定有关，分别计分0～4 分。每个症状均计算三个维度均分，最终计算每例患者的所有症状均分为最终得分，分数越高表示副反应越重[8]。

1.4 统计学处理 采用SPSS 19.0 软件处理数据，计数资料以率（%）表示，行χ2检验；计量资料以均数±标准差（）表示，行t检验。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组一般资料比较 对照组，男15 例，女15 例；年 龄24～56 岁，平 均（38.59±3.59）岁；病程2～11 年，平均（4.59±0.94）年；YBOCS 评分（28.69±5.28）分。观察组，男17 例，女14 例；年龄22～57 岁，平均（39.05±4.59）岁；病程3～13 年，平均（4.62±1.05）年；YBOCS 评分（29.04±4.59）分。两组患者一般资料比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），有可比性。

2.2 两组治疗效果比较 治疗后观察组总有效率高于对照组，差异有统计学意义（χ2=9.350，P=0.002），见表1。

表1 两组治疗效果比较

2.3 两组HAMA 评分及HAMD 评分比较 治疗前，两组HAMA 评分及HAMD 评分比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组的HAMA 评分及HAMD 评分均低于治疗前，差异均有统计学意义（P＜0.05）；观察组治疗后不同时间点HAMA 评分及HAMD 评分均低于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 两组HAMA评分及HAMD评分比较[分，（）]

表2 两组HAMA评分及HAMD评分比较[分，（）]

*与本组治疗前比较，P＜0.05。

2.4 两组治疗后TESS 评分比较 治疗2、4、8 周时，两组的TESS 评分比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），治疗4、8 周时，两组的TESS 评分均高于治疗2 周时，差异均有统计学意义（P＜0.05），见表3。

表3 两组治疗后TESS评分比较[分，（）]

表3 两组治疗后TESS评分比较[分，（）]

*与治疗2 周时比较，P＜0.05。

3 讨论

目前OCD 治疗的一线策略为氯丙咪嗪联合认知行为及高剂量选择性血清素再摄取抑制剂。选择性血清素再摄取抑制剂能够抑制机体5-羟色胺再摄取，提高机体5-羟色胺水平，因其较少影响多巴胺及去甲肾上腺素受体，故不良反应相对较小[9]。舍曲林为常用5-羟色胺再摄取抑制剂，在OCD 等多种精神疾病治疗中具有广泛应用[10]。OCD 患者在经过药物或行为治疗后，有效率可达60%以上，较多患者存在无法耐受不良反应及治疗效果不佳的情况。随着对OCD 相关研究的不断深入，目前发现OCD 患者的运动前区域，如SMA 及背侧前扣带区域出现异常活跃信号[11]，且上述区域的活跃可造成患者对部分无关信息的反应控制能力产生缺陷。部分研究显示，OCD 患者对侵入性想法、冲动、图像或重复运动反应的抑制能力出现明显降低，与眶额叶-纹状体区域以及内外侧前额叶（如SMA、前扣带回及顶叶区域）的皮层过度活跃有关[12]。

国外研究显示，通过对OCD 患者的SMA、前扣带回等区域进行经颅磁刺激，发现OCD 患者降低了初级运动区域的皮质内抑制，相关临床症状得到改善[13-14]。随着治疗手段的不断发展，目前研究显示，rTMS 治疗过程中，患者的特定大脑皮质区接受重复性磁刺激，可产生抑制及兴奋性作用，进而改善精神疾病患者的临床症状[15-17]。rTMS 基本原理为脉冲磁场可直接作用于脑组织，产生大脑皮层的继发性电流，对神经元细胞的功能及代谢过程产生影响，发挥抑制或兴奋的作用。相关研究显示，rTMS 治疗过程中的低频刺激可抑制局部神经元活动，而高频刺激能兴奋局部神经元，通过低频与高频的交替重复作用，使大脑调节兴奋与抑制的功能得到恢复[18]。相关研究显示，rTMS 治疗过程中，磁场可使神经中枢细胞通过产生细胞间的感应电流，调节神经细胞动作电位与阈电位，进而影响神经细胞电生理活动，达到治疗效果[19-21]。本研究结果显示，观察组的治疗总有效率较对照组更高，治疗后不同时间点观察组的HAMA 评分、HAMD 评分比较，差异均有统计学意义（P＜0.05）。提示rTMS能提高ROCD 患者的治疗效果，明显改善患者情绪。分析后认为，rTMS 治疗过程中，以患者颞部为基准，向颅骨传递具有特殊性波形的刺激波，刺激主管情绪的下丘脑、大脑、网状结构系统及边缘系统，促进神经元细胞分泌多种神经递质，影响及改变异常脑电波，进而控制患者相关症状。关于rTMS 治疗ROCD 的安全性目前相关报道较少，且部分研究结论存在明显矛盾，缺乏足量文献加以证实。本研究中采用TESS 评估两种治疗方法的安全性，结果显示，两组治疗后不同时间点的TESS 评分组间差异均无统计学意义（P＞0.05），提示rTMS 与常规治疗联合，不增加患者的治疗风险。

综上所述，rTMS 能提高ROCD 患者的治疗效果，进一步调节患者情绪，不增加治疗风险。