通心络胶囊联合尼莫地平对脑小血管病合并认知功能障碍患者的疗效

林金财 林素桔 张佳佳

脑小血管病（cerebral small vessel disease，CSVD）是一种较为常见的脑血管疾病，相较于脑内大血管疾病，CSVD 症状较轻，甚至无明显临床症状，往往容易被临床忽视[1]。但研究显示，CSVD属于全脑性损伤，起病隐匿，进程缓慢，易造成认知与情感障碍、总体功能下降等问题，严重影响生活质量[2]。目前，西药治疗中尼莫地平属于常用药物，对缺血性脑损伤有保护作用，而中医认为CSVD 发病主要与脑络荣气虚滞有关，患者多因脉络空虚，肝肾亏虚，而瘀血阻络，脑窍不通，外邪入侵，而久病脑失所养，气血运行失常，瘀痰衍生于脑，相互影响继而发病[3]。通心络胶囊作为中成药的一种，现被广泛应用于冠心病、高血压等疾病的治疗中，证实其具有活血通络的效果[4]。因此，本研究旨在探究通心络胶囊联合尼莫地平治疗CSVD 合并认知功能障碍患者的效果，详述如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾性选取2017 年12 月-2020 年12 月于福建中医药大学附属宁德中医院接受治疗的82 例CSVD 合并认知功能障碍患者为受试对象，纳入标准：（1）临床表现、MRI、头颅CT 等影像学检查均符合文献[5]《中国脑小血管病诊治共识》中有关CSVD 诊断标准；（2）伴有不同程度的认知功能障碍，参照文献[6]蒙特利尔认知功能评定表（Montreal cognitive assessment，MoCA）评分≤25 分；（3）颈部血管超声检查无明显颈动脉狭窄征象；（4）治疗配合度高。排除标准：（1）合并颅内肿瘤、闭合性损伤等影响中枢神经系统疾病；（2）合并系统性疾病及影响因素导致认知功能障碍；（3）脑MRI提示大面积梗死；（4）伴有癫痫或病情不稳定的心脑血管疾病。根据治疗方案不同分为观察组（n=42）与对照组（n=40）。本次研究经本院伦理委员会批准。

1.2 治疗方法 两组均给予常规治疗，包括抗血小板、清除自由基、控制血压、血糖、血脂等基础治疗；对照组加用尼莫地平治疗：口服尼莫地平片（生产厂家：亚宝药业集团股份有限公司，批准文号：国药准字H14022821，规格：20 mg×50 s），根据病情选择个体化用药剂量，30～120 mg/d，3 次/d。观察组在对照组基础上联合通心络胶囊治疗：口服通心络胶囊（生产厂家：石家庄以岭药业股份有限公司，批准文号：国药准字Z19980015，规格：0.26 g×30 s）2～4 粒/次，3 次/d。两组均治疗3 个月。

1.3 观察指标及评价标准

1.3.1 认知功能 于治疗前、治疗3 个月后，采用MoCA 及简易精神状态评定（mini-mental status examination，MMSE）量表评估，MoCA 涵盖注意与集中、执行功能、记忆、语言、视结构技能、抽象思维、计算和定向力等8 个认知领域的11 个检查项目，总分30 分，≥26 分为正常，而MMSE 包括定向力、记忆力、注意力等5 项，总分30 分，得分＜27 分的评估为认知功能障碍[7]。

1.3.2 脑血流灌注指标 于治疗前、治疗3 个月后，应 用SOMATOM Defintion AS64 型128层螺旋CT机（西门子公司生产）动态扫描横轴位，获得图像后上传至工作站，并排除CT 值＜30 HU 或＞120 HU，以避免颅骨及脑脊液的影响，取4 个感兴趣区（regions of interest，ROI）的平均值则为最终值，记录脑血流 量（cerebral blood volume，CBV）、脑血流速度（cerebral blood flow，CBF）及平均通过时间（mean transit time，MTT）。

1.3.3 血清神经生化标志物 于治疗前、治疗3 个月后，采集患者清晨空腹静脉血3～5 mL，离心处理，取血清保存待测，以酶联免疫吸附法检测中枢神经特异蛋白（soluble protein-100β，S100β）、脑源性神经生长因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）、神经元特异性烯醇化酶（neuronspecific enolase，NSE）水平，采用高压毛细管电泳仪计算同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）水平，试剂盒来自上海晶抗生物工程有限公司，严格按照试剂盒说明说进行操作。

1.3.4 炎症因子 于治疗前、治疗3 个月后，采集患者静脉血常规处理，采用酶联免疫吸附法试剂盒（上海臻科生物科技有限公司）测定患者白细胞介素-16（interleukin-16，IL-16）、肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α），采用化学发光免疫分析法试剂盒（武汉明德生物科技股份有限公司）测定C 反应蛋白（C reactive protein，CRP）水平，操作均严格按照试剂盒自带说明书进行。

1.3.5 不良反应 观察并记录两组患者治疗过程中出现的不良反应情况，包括低血压、皮肤刺痛、头痛、胃肠道不适、恶心等。

1.4 统计学处理 使用SPSS 19.0 软件进行数据分析，其中计量资料以（）表示，组间对比使用独立t检验，组内对比使用配对t检验，计数资料以率（%）表示，使用χ2检验。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组一般资料比较 观察组：男28 例，女14例；年龄41～82 岁，平均（67.52±8.17）岁；病程5～10 年，平均（7.26±2.58）年；基础疾病：高血压28 例，高血脂12 例，糖尿病7 例，冠心病5 例；对照组：男26 例，女14 例；年龄44～85 岁，平均（67.21±7.14）岁；病程3～9 年，平均（7.10±2.48）年；基础疾病：高血压30 例，高血脂14 例，糖尿病8 例，冠心病4 例。两组一般资料比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

2.2 两组认知功能比较 治疗3 个月后，两组MoCA、MMSE 量表评分较治疗前均升高（P＜0.05），且观察组均高于对照组（P＜0.05），见表1。

表1 两组MoCA、MMSE量表评分比较[分，（）]

表1 两组MoCA、MMSE量表评分比较[分，（）]

*与同组治疗前比较，P＜0.05。

2.3 两组脑血流灌注指标比较 治疗3 个月后，两组CBV、CBF 较治疗前均提高，MTT 较治疗前下降（P＜0.05），且观察组均优于对照组（P＜0.05），见表2。

表2 两组CBV、CBF、MTT比较（）

表2 两组CBV、CBF、MTT比较（）

*与同组治疗前相比，P＜0.05。

2.4 两组血清神经生化标志物比较 治疗3 个月后，两组S100β、NSE、Hcy 水平较治疗前均下降（P＜0.05），而BDNF 水平较治疗前均上升（P＜0.05），且观察组S100β、NSE、Hcy 均低于对照组，BDNF高于对照组（P＜0.05），见表3。

表3 两组S100β、BDNF、NSE、Hcy水平比较（）

表3 两组S100β、BDNF、NSE、Hcy水平比较（）

*与同组治疗前相比，P＜0.05。

2.5 两组炎症因子比较 治疗3 个月后，两组IL-16、TNF-α、CRP 水平较治疗前均下降（P＜0.05），且观察组均低于对照组（P＜0.05），见表4。

表4 两组IL-16、TNF-α、CRP水平比较（）

表4 两组IL-16、TNF-α、CRP水平比较（）

*与同组治疗前相比，P＜0.05。

2.6 两组不良反应比较 治疗过程中，观察组共出现2 例胃肠道不适，1 例低血压，1 例恶心，不良反应总发生率为9.52%（4/42），对照组出现4 例低血压，2 例胃肠道不适，1 例皮肤刺痛，1 例头痛，不良反应总发生率为20.00%（8/40），组间比较差异无统计学意义（χ2=1.800，P＞0.05）。均较轻微，给予对症处理后即可恢复，无须停药。

3 讨论

CSVD 于临床指的是因颅内小血管病变引起的临床体征、认知功能、影像学、病理学变化的综合征，在影像学方面主要表现为腔隙性脑梗死、脑白质疏松或高信号、血管周围间隙扩大等，以往常被认为是因环境、年龄等因素导致的正常现象，临床治疗尚无特效药[8]。CSVD 患者感觉、运动神经功能的损伤相对较轻，但随着疾病进展，认知功能下降及精神情感异常是其共同特性，严重者可并发痴呆，对患者生活造成严重影响[9]。现临床针对此病的发病机制尚未完全明确，可能与慢性缺血性或低灌注损害、血脑屏障破坏、小血管结构改变、炎症反应等有关；及早用药以控制脑损伤，有助于恢复脑部血液循环，促进认知功能恢复[10]。而如何选取合理有效的药物改善脑损伤及缓解认知障碍是临床研究的重点。

本研究结果显示，观察组治疗后的认知功能得到更为明显的改善，则可归功于两者药物联合从不同途径作用，进而起到更为理想的协同效果。分析原因，尼莫地平是一种钙离子通道阻滞剂，脂溶性较高，服用后可快速穿透血脑屏障，阻断异常的钙离子内流，增加脑血流，减轻脑损伤，也能抑制脑血管周围脂质沉积及纤维变性的发生，并能直接作用于神经元，改善神经元功能，促进认知功能的恢复[11]。通心络胶囊属于临床治疗心脑血管疾病的常用复方制剂，其主要成分包括人参、水蛭、赤芍、全蝎、土鳖虫、蜈蚣、降香等，诸药材合用共奏活血通络的功效[12]。

本研究发现治疗3 个月后，两组CBV、CBF 较治疗前均升高，MTT 较治疗前均下降（P＜0.05），且观察组均优于对照组（P＜0.05），提示观察组用药方案可有效改善血流状态，这可能是因为尼莫地平联合通心络胶囊中水蛭提取物可扩张脑血管，还可抑制血小板及白细胞聚集。周季兰等[13]采用通心络胶囊治疗高血压脑出血，发现其具有改善患者神经缺损症状，降低炎症反应等效果。权青云等[14]给予血管性认知功能障碍患者通心络胶囊治疗，结果发现其可有效降低氧化应激水平，并有利于其精神状态及认知功能的恢复。

本研究中，治疗3 个月后观察组BDNF 水平明显上升，而S100β、NSE、Hcy、IL-16、TNF-α、CRP 水平均明显下降，提示观察组用药方案可有效改善血流状态，减轻炎症反应并促进神经系统修复。分析原因：Hcy 参与人体含硫氨基酸的代谢，可诱导炎症因子的释放及氧自由基的增加，S100β 作为钙离子结合蛋白的一种，主要维持神经细胞内外钙离子平衡，正常生理条件下水平极低，一旦脑损伤后其通过血脑屏障大量释放，高鸣等[15]研究发现血清S100β 水平是脑小血管病患者发生非痴呆性血管性认知障碍的独立危险因素。BDNF 于人体内集中分布于海马及皮质区，一旦发生脑损伤，则可发挥抑制神经元凋亡的作用，是修复神经及增强其再生功能的主要细胞因子[16]。NSE 是临床评估颅脑损伤较为常见的指标。既往研究指出，CSVD 患者血流状态异常，且普遍处于炎症状态，常见的炎症生物学指标有IL-16、TNF-α、CRP 等，可能是由于脑缺血可引起神经炎症因子的释放，炎症因子可介导内皮功能障碍致使血脑屏障破坏，造成血管反应性及自动调节功能受损，并可激活胶质细胞，损害细胞外基质[17]。另外，尼莫地平可扩张脑血管，还可抑制血小板及白细胞聚集，降低炎症因子的释放，降低红细胞刚性与血液黏度；同时，现代药理学研究显示，通心络胶囊中人参红皂苷结构可延缓海马CA1 区突触功能衰退，起到增强记忆力的效果，还可通过多途径对心脑血管起到保护效应，且动物实验结果显示卵磷脂、氨基酸及鞘脂等与阿尔茨海默病小鼠的代谢密切相关；通心络胶囊成分中水蛭提取物具有显著抗血栓效果，可有效降低血小板黏附性，并抑制血清总胆固醇等的升高，进而起到显著降血脂效果；赤芍可通过抑制细胞凋亡、阻断钠离子通道等作用机制对神经系统起到保护效果，其主要成分芍药苷还可抑制促炎因子的释放，从而修复脑损伤，且还可抑制糖基化-氧化应激反应，提高记忆力等。本研究结果也显示，治疗期间，两组不良反应率对比无统计学差异，提示研究组用药方案未增加不良反应。

综上所述，通心络胶囊联合尼莫地平治疗CSVD 可有利于患者认知功能的恢复，其作用机制可能与改善脑血流循环、降低炎症因子、调节神经因子等有关，值得推广。