CYP2C19基因多态性指导质子泵抑制剂精准用药研究进展

吴 婧，沈丽霞，谷晓策，王春燕△

（1.中国人民解放军海军第九七一医院药剂科，山东 青岛 266071；2.中国人民解放军92038部队，山东 青岛 266000）

药物反应的个体差异受性别、年龄、脏器功能和并发症等多因素影响。随着药物基因组学的发展，药物代谢、转运以及药物靶点的基因变异可影响药物的体内浓度和敏感性，从而导致个体对药物反应的差异。临床药物个体化治疗是精准医疗的重要组成部分，也是临床药学的基本内涵，其目标是提高药物疗效和（或）降低药物毒性［1］。对药物反应相关基因（或表达产物）的检测是实施个体化药物治疗的前提［2］。目前，药物基因组学已成为指导个体化用药、预测严重药品不良反应（ADR）发生风险以及新药研发的重要工具。质子泵抑制剂（PPI）作为抑酸剂被广泛用于胃食管反流病、胃和十二指肠溃疡、糜烂性食管炎和幽门螺杆菌（HP）感染等疾病的治疗和预防。细胞色素P450 2C19（CYP2C19）参与大部分PPI的主要代谢途径，故CYP2C19基因多态性影响了PPI的暴露、药效和副作用，可能导致药物反应的个体差异。在此，查阅国内外指南及文献，总结了CYP2C19基因多态性指导第1代PPI（奥美拉唑、兰索拉唑和泮托拉唑）和第2代PPI（雷贝拉唑、艾司奥美拉唑和艾普拉唑）临床使用的研究并提出建议，为临床精准使用PPI提供参考。

1 PPI的代谢

多数PPI的主要代谢途径经CYP2C19和细胞色素P4503A4酶（CYP3A4），但不同PPI通过细胞色素P450系统同工酶代谢的比例有差异［3］，详见表1。奥美拉唑完全由细胞色素P450系统代谢，主要部分经CYP2C19代谢成羟基奥美拉唑和去甲奥美拉唑，其余部分经CYP3A4代谢成奥美拉唑砜。奥美拉唑与CYP2C19具有较高的亲和力，与CYP2C19的其他底物存在竞争性抑制；艾司奥美拉唑是奥美拉唑的S消旋异构体，但主要通过CYP3A4代谢生成艾司奥美拉唑砜［4］；兰索拉唑主要通过CYP2C19和CYP3A4代谢生成砜、羟基化合物和少量硫化物；泮托拉唑在肝内经CYP2C19和CYP3A4广泛代谢，主要代谢产物为去甲基泮托拉唑硫酸酯；雷贝拉唑血浆中的主要代谢物是经非酶还原反应产生的硫脒结合体，其他小部分由CYP2C19和CYP3A4代谢生成去甲基雷贝拉唑和雷贝拉唑砜［5］；CYP3A4是艾普拉唑的主要代谢酶，目前无法确切表明艾普拉唑也经CYP2C19代谢［6］。

表1 PPI代谢酶Tab.1 Metabolic enzymes of PPI

2 CYP2C19基因多态性

CYP2C19基因主要在肝脏表达，小肠也有少量表达。CYP2C19基因具有高度遗传多态性，有37个已知的变异等位基因，包括罕见的拷贝数变异（CNV）［7-8］。等位基因按功能分为正常功能（如CYP2C19*1）、功能下降（如CYP2C19*9）、功 能 丧 失（如CYP2C19*2和CYP2C19*3）和功能增强（如CYP2C19*17）。CYP2C19*1为野生型，最常见；CYP2C19*2为较常见的无功能等位基因，在大洋洲人群中的等位基因频率为60%，亚洲人群中为25%～30%，欧洲和非洲人群中为15%；CYP2C19*3在亚洲人群中的基因频率是2%～7%，在大洋洲人群中是15%，其他无功能或功能下降的变异等位基因（如*4～*8）频率通常小于1%［9］。功能增强的等位基因CYP2C19*17在欧洲、非洲和近东人群中较为常见，等位基因频率为20%；亚洲人群中功能增强CYP2C19*17等位基因频率较低，因此快代谢型（RM）或超快代谢型（UM）的人群非常少，正常代谢型［NM：*1/*1；或称强代谢型（EM）］，中间代谢型（IM：*1/*2，*1/*3）以及慢代谢型（PM：*2/*2，*3/*3，*2/*3）［10］较多。基于CYP2C19基因型预测的表型见表2（like表示“可能的”，表3同）［10］。

表2 CYP2C19预测表型Tab.2 Assignment of predicted CYP2C19 phenotype

3 依据CYP2C19表型指导精准用药临床研究和建议

3.1 第1代PPI

多数评估PPI的CYP2C19基因多态性研究在亚洲人群中进行，故关于RM和UM的研究很少。临床药物基因组学实施联盟（CPIC）指南对于RM和UM人群的推荐剂量是基于其与NM的药物代谢动力学（简称药动学）差异以及NM和IM/PM之间的有效性差异而提出的，详见表3。荷兰药物遗传学工作组（DPWG）则对UM表型的奥美拉唑、兰索拉唑和泮托拉唑使用给出了详细的剂量建议［11］，详见表4。NM人群的PPI代谢正常，同等剂量下与弱代谢人群（IM和PM，下同）相比治疗失败风险更高，因此CPIC指南考虑将治疗HP感染和糜烂性食管炎的剂量增加50%～100%（见表3）。同等剂量下弱代谢人群（IM和PM）由于血药浓度较高，长期使用可能会比NM，RM或UM人群具有更高的PPI相关不良事件风险。因此，对于IM和PM的慢性治疗（>12周）且已达到疗效的患者，CPIC指南建议将每日剂量减少50%并监测后续疗效。而DPWG指南则认为IM和PM人群无需调整剂量。

表3 CPIC指南关于质子泵抑制剂的使用建议Tab.3 Recommendations for the use of PPI in CPIC Guidelines

表4 DPWG指南关于质子泵抑制剂的使用建议Tab.4 Recommendations for the use of PPIs in DPWG Guidelines

我国学者在研究CYP2C19基因多态性指导PPI制剂精准用药方面也做了大量工作。

抗HP治疗：朱明媚等［12］研究发现，使用奥美拉唑三联疗法（奥美拉唑+阿莫西林+甲硝唑），在相同剂量下EM组HP根除率最低，而增加（2倍）剂量可提高EM组根除率且未出现药品不良反应（ADR）。西娜等［13］研究发现，使用奥美拉唑四联疗法（奥美拉唑+阿莫西林+克拉霉素+枸橼酸铋钾）时，提高EM组（3倍）和IM组（2倍）奥美拉唑的剂量，可显著提高治疗的总有效率和HP根除率，而ADR发生率差异无统计学意义。黄译莹等［14］研究了CYP2C19基因多态性对HP治疗的影响，发现各表型使用含泮托拉唑的四联疗法（泮托拉唑+枸橼酸铋钾+左氧氟沙星片+阿莫西林克拉维酸钾），HP根除率无显著差异，而PM组ADR发生率较高，组间差异有统计学意义。有Meta分析提示，中国人群中CYP2C19基因多态性可能影响奥美拉唑三联疗法根除HP的疗效，但不影响艾司奥美拉唑、兰索拉唑、雷贝拉唑等［15］；而奥美拉唑加左氧氟沙星的铋剂四联方案，各表型间的HP根除率无统计学差异［16］。

胃溃疡治疗：王向辉等［17］研究发现，无论HP阳性或阴性的患儿，奥美拉唑IM组和PM组的疗效均显著优于EM组，而IM组和PM组间差异无统计学意义，HP根除率结果基本一致。张韬等［18］研究认为，CYP2C19基因多态性并不影响含兰索拉唑的三联疗法（兰索拉唑+阿莫西林+枸橼酸铋钾）的临床总有效率，但ADR发生率（PM组>IM组>EM组）差异有统计学意义。有Meta分析提示，中国人群中CYP2C19基因多态性影响奥美拉唑治疗消化性溃疡的疗效（EM组愈合率显著低于IM组和PM组，但IM组和PM组之间差异无统计学意义），但不影响艾司奥美拉唑、雷贝拉唑、艾普拉唑等的疗效［19］。

非静脉曲张上消化道出血（NVUGIB）治疗：王芬等［20］研究发现，奥美拉唑PM组治疗总有效率显著高于EM组，止血时间和住院时间EM组显著长于IM组，PM组最短。

胃食管反流病治疗：肖茹萍等［21］研究认为，CYP2C19基因多态性可影响奥美拉唑的疗效（PM组疗效高于EM组），也有Meta分析认为，CYP2C19基因多态性不影响PPI对胃食管反流病的治愈率［22］，但由于纳入文献数量较少（仅4篇）且有1篇为雷贝拉唑（主要经非酶途径代谢）相关，因此参考价值不大。

CYP2C19基因多态性与第1代PPI不良事件发生的相关性方面，陈良等［23］研究发现，常规剂量下IM组和PM组的ADR发生率均较EM组高，其中PM组最高。ADR主要体现在消化系统（便秘、腹泻、恶心）、肝胆系统（肝酶升高、总胆红素升高）、神经系统（头痛、失眠）和皮肤（皮疹）方面，推测是由于清除速率降低而造成了药物蓄积，不同表型与ADR种类无明显联系。

第1代PPI中，奥美拉唑疗效受CYP2C19基因多态性影响较明显，结合国外指南建议和国内临床研究，对于NM（即EM）适当增加（约2倍）剂量有助于提高疗效；而对于PM，在保证疗效的前提下，适当减少剂量可能会降低ADR发生率。我国关于CYP2C19基因多态性对泮托拉唑和兰索拉唑疗效影响的研究较少，目前基本认为无影响，而CPIC指南对这两种药物给出了与奥美拉唑同样的剂量推荐，因此还需大规模的临床试验进一步验证。

3.2 第2代PPI

CPIC指南认为，就研究数量和相关程度而言，很少有证据表明CYP2C19基因型与艾司奥美拉唑和雷贝拉唑的血药浓度、有效性和毒性相关，并且在现有的证据中，关于CYP2C19基因型对艾司奥美拉唑和雷贝拉唑的药动学和治疗反应的影响并不一致，故并未对这两种药物给出剂量推荐，且DPWG指南也未给出。

曹绍华等［24］研究发现，EM组、IM组及PM组胃食管反流病（GERD）患者，接受为期8周的雷贝拉唑治疗后，内镜复查总有效率皆较高，且无显著差异，故认为雷贝拉唑治疗胃食管反流的疗效确切，并且个体差异较小，基本不受CYP2C19基因多态性的影响。但对于艾司奥美拉唑，彭晋伟等［25］研究发现，应用标准剂量的艾司奥美拉唑静脉滴注2周治疗GERD，结果EM组、IM组和PM组临床疗效有显著差异。张雪梅等［26］研究发现，应用三联疗法（艾司奥美拉唑+阿莫西林+甲硝唑）治疗老年消化性溃疡2周后，再单用艾司奥美拉唑治疗2周，EM组、IM组和PM组有效率存在明显差异，IM组较高，HP清除率有明显差异，PM组较高且PM组的镜下溃疡愈合率显著优于EM组和IM组。艾普拉唑是我国自主研发的PPI，尚未证实其通过CYP2C19代谢。梁嘉碧等［27］研究发现，EM，IM，PM组十二指肠溃疡口服艾普拉唑肠溶片治疗2周和4周后，总有效率无显著差异。

第2代PPI中，雷贝拉唑、艾普拉唑的血药浓度理论上基本不受CYP2C19基因多态性的影响，临床研究有所证实。艾司奥美拉唑的代谢虽对CYP2C19的依赖性较小，但临床研究结果提示，仍需关注其在不同CYP2C19基因型患者中的临床疗效。《儿童质子泵抑制剂合理使用专家共识（2019年版）》中建议，对于HP感染根除治疗效果不理想的患儿，除了考虑抗生素耐药，还要考虑CYP2C19基因多态性对PPI的影响；对于UM/RM/EM患儿，推荐使用艾司奥美拉唑或雷贝拉唑，无条件检测者可参考CYP2C19基因多态性原则增加奥美拉唑的剂量。

4 展望

目前，我国对于CYP2C19基因多态性指导PPI使用的研究较少，缺乏大规模临床试验验证，因此在剂量推荐方面存在空白。对于目前没有条件进行基因检测的患者，可首选受CYP2C19基因多态性影响较小的第2代PPI治疗。应加强药物基因组学方面的研究，并应用到临床治疗中。对于使用PPI的患者，特别是初次使用及使用后出现原因不明的ADR或无法达到预期疗效的患者，应推荐检测CYP2C19基因多态性，一方面可识别出PPI暴露较低的患者（快代谢型），可适当增加药物剂量；另一方面可识别出PPI暴露较高的慢病患者（慢代谢型），可考虑适当降低PPI剂量，以减少长期使用PPI带来的ADR。