盐酸溴己新滴丸工艺优选及其盐酸溴己新含量测定

金伟华，邓凯文△，蒲志强，陈 华，吴舒仪

（1.中国人民解放军西部战区总医院药剂科，四川 成都 610083；2.川北医学院药学院，四川 南充 637000）

滴丸是指将固体基质和药物加热熔融后，滴入不相混溶的冷凝液中，熔融液滴在冷凝液中收缩成丸，最终冷凝成固态的制剂［1-3］，具有“三效”（即速效、高效、长效）的优势。滴丸多为舌下含服，药物通过舌下黏膜直接吸收，进入血液循环，避免了吞服时肝脏的首过效应及药物在胃内的降解损失，使药物能以高浓度到达靶器官，迅速起效。盐酸溴己新作为一线药物，主要用于治疗急、慢性支气管炎及支气管扩张等引起的多量黏痰而不易咯出，其滴丸剂型应用广泛。为此，本研究中采用单因素试验法优选盐酸溴己新滴丸制备工艺，并以高效液相色谱（HPLC）法测定该滴丸中盐酸溴己新含量。现报道如下。

1 仪器与试药

1.1 仪器

AL204型电子天平（梅特勒-托利多仪器<上海>有限公司，精度为0.1 mg）；GT-2013QTS型固特智能双频双功率超声波清洗机（广东固特超声股份有限公司）；DZKW-4型电子恒温水浴锅（北京中兴伟业仪器有限公司）；ZB-2E型智能崩解仪（天津市天大天发科技有限公司）；1200型高效液相色谱仪（美国Agilent公司）；PHS-3C型精密pH计（上海康仪仪器有限公司）。

1.2 试药

盐酸溴己新滴丸（批号分别为20210409、20210412、20210413，西部战区总医院自制，规格为每粒0.036 g，含药量为96.25%～104.87%）；盐酸溴己新原料药（晋城海斯制药有限公司，批号为20161106，含量≥99%）；盐酸溴己新对照品（Medchemexpress LLC，批号为15159，含量≥98%）；聚乙二醇4000（PEG4000，批号为2019042301），聚乙二醇6000（PEG6000，批号为2019091801），均购自成都市科隆化学品有限公司。

2 方法与结果

2.1 滴丸制备方法［4-6］

2.1.1 滴丸基质选择

选择基质时首先考虑水溶性基质，常用基质为聚乙二醇类。PEG4000的熔点低，滴丸放置过程中易变形或发生粘连，而PEG6000制备的滴丸成型性和硬度均较好［7］，本研究中经过反复多次试验，最终采用了PEG4000∶PEG6000=1∶1（m/m），以达到滴丸完整、无拖尾、软硬适中的效果。

2.1.2 冷凝剂选择

常用水溶性基质的冷却剂为液状石蜡、甲基硅油，前者表面张力较大、黏度较小，而后者反之［8］。本研究中经试验发现，液状石蜡作为冷凝液效果更佳，且价格低廉，较适合于大生产应用，故选其作为冷凝剂。

2.1.3 药物与基质配比选择

药物与基质配比过低，滴丸的质地变硬，药效下降；过高，滴丸成型率将降低［9］，本试验中最终选择了药物∶基质=1∶15（m/m）的配比，效果良好，且质量差异［10］符合要求。

2.1.4 药液滴制温度确定

在配制药液过程中发现，药液温度升高药液变稀，制成的滴丸常为哑铃状，丸重减轻［5，9］。反之，温度若过低，药物的黏滞度会变大，受重力的影响，液滴会变大，则丸重增加［6，8］。经多次试验才得到较满意的滴丸剂。其混合搅匀，药液滴制温度控制在90～95℃，液状石蜡冷凝液温度为（10±2）℃。

2.1.5 滴距与滴速确定

滴制距离若太短，液滴冷凝时间太短，滴丸不能很好地成型［6，8］；另一方面，若滴制时的滴速越快，则液滴会越扁越小，滴速越慢，滴丸则会越大越重［9，11］。经预试验考察，最终确定滴制距离为（10±2）cm，滴速以每滴3～4 s为佳。

2.1.6 滴丸制备

根据优选的技术参数，称取PEG4000、PEG6000各7.5 g，置玻璃烧杯混合熔融，再称取盐酸溴己新1.0 g，加入混合搅匀，控制药液滴制温度为90～95℃，滴速为每滴3～4 s，液状石蜡作为冷凝液，温度为（10±2）℃，滴制距离为（10±2）cm，用5 mL注射器吸取药液，制备盐酸溴己新滴丸［12-14］，共成功制得375粒。

2.2 含量测定

2.2.1 色谱条件［13-16］

色谱柱：Eclipse XDB-C18柱（150 mm×4.6 mm，5 μm）；流动相：醋酸溶液（冰醋酸40 mL，置1 000 mL容量瓶中，加水定容，摇匀，用三乙胺调pH至3.2）-甲醇（45∶55，V/V）；流速：1.0 mL/min；检测波长：247 nm；柱温：30℃；进样量：10 μL。

2.2.2 溶液制备

取盐酸溴己新对照品适量，精密称定，加入流动相溶解，配制成质量浓度为0.206 mg/mL的对照品溶液。取同一批次的样品3丸，置烧杯中，加入流动相，超声（功率300 W，频率33/40 kHz）处理，溶解后置100 mL容量瓶中，定容，摇匀，滤过，即得供试品溶液。取按滴丸处方及工艺制成的不加盐酸溴己新的基质丸3丸，按供试品溶液制备方法制成阴性对照品溶液。

2.2.3 方法学考察

系统适用性试验：分别精密吸取2.2.2项下3种溶液各10 μL，按2.2.1项下色谱条件进样测定，记录色谱图。结果供试品溶液色谱中，在与对照品溶液保留时间相同处有相应色谱峰，理论板数以盐酸溴己新峰计应不低于3 000；目标峰基线分离良好，且阴性对照无干扰。详见图1。

图1 高效液相色谱图1.Bromhexine hydrochlorideA.Reference solution B.Test solution C.Negative reference solutionFig.1 HPLC chromatograms

线性关系考察：分别精密吸取盐酸溴己新对照品溶液2，4，6，8，10 mL，置10 mL容量瓶中，再用流动相稀释，制得0.041 2，0.082 4，0.123 6，0.164 8，0.206 0 mg/mL系列对照品溶液，按2.2.1项下色谱条件进样测定，记录色谱图。以峰面积（Y）为纵坐标，质量浓度（X，mg/mL）为横坐标进行线性回归，得回归方程Y=12 476X-125.52（r=0.999 4，n=5）。结果表明，盐酸溴己新质量浓度在0.041 2～0.206 0 mg/mL范围内与峰面积线性关系良好。

检测限与定量限考察：取2.2.2项下对照品溶液，倍比稀释，以3倍及10倍信噪比（S/N）时的待测成分质量浓度记作检测限及定量限，得检测限为0.001 086 mg/mL，定量限为0.003 626 mg/mL。

精密度试验：取2.2.2项下对照品溶液适量，按2.2.1项下色谱条件连续进样6次，记录峰面积。结果的RSD为1.17%（n=6），表明仪器精密度良好。

稳定性试验：取供试品溶液适量，室温下分别于0，2，4，8，24 h按2.2.1项下色谱条件进样，记录峰面积。结果的RSD为1.32%（n=5），表明供试品溶液在室温下放置24 h内基本稳定。

重复性试验：分别取同批次（批号为20210409）样品6份，按2.2.2项下方法制备供试品溶液，连续进样，记录峰面积并计算含量。结果平均含量为1粒滴丸约含2.67 mg盐酸溴己新，RSD为1.71%（n=6），表明方法重复性良好。

加样回收试验：取已知含量的盐酸溴己新滴丸供试品溶液各10 mL，共9份，按盐酸溴己新低、中、高质量浓度分别精密加入对照品溶液，进样测定，记录峰面积，并计算加样回收率。结果加样回收率为98.47%～102.34%，平均100.14%（RSD=1.34%，n=9）。

2.2.4 样品含量测定［17］

取3批盐酸溴己新滴丸样品适量，每批平行3份，按2.2.2项下方法制备供试品溶液，分别精密吸取10 μL供试品溶液，按2.2.1项下色谱条件进样测定，记录其峰面积，并以外标法计算含量。结果3批滴丸的平均含量分别为每丸2.57，2.80，2.60 mg（n=3）。

3 讨论

目前盐酸溴己新已制成栓剂、片剂、注射剂、气雾剂、糖浆剂、滴鼻剂及滴丸等剂型［12，15］。且其他剂型中盐酸溴己新含量测定已有相关报道［12-13，15-17］，但滴丸剂型中该成分含量尚无报道。本研究中成功建立了滴丸单因素优选工艺及测定其中盐酸溴己新含量的HPLC法，优选工艺稳定可靠，含量测定方法操作简单、专属性强、准确可靠，可用于产品的质量控制。