支气管哮喘发作期患者中医证候与呼出气一氧化氮及肺功能因素相关性研究*

张慧婷 刘 枫 王一鸣 刘 伟，2△

（1.天津中医药大学，天津 300193；2.天津中医药大学第二附属医院，天津 300250）

哮喘由多种炎症细胞、炎症介质及细胞因子共同参与其发病过程［1-3］。其核心病机是气道炎症性疾病，多由致敏原侵入气道，触发由炎性细胞介导的一系列连锁生物学效应，破坏原有的气道及上皮，使得黏膜水肿、黏膜下炎症细胞浸润、气道重构［4］。而反复的炎症刺激导致了气道高反应性，当接触致敏原时出现气道狭窄，从而引发哮喘、气急、胸闷等哮喘发作症状。中医学称哮喘为哮病，《金匮要略·肺痿肺痈咳嗽上气病脉证并治》提到的“咳而上气，喉中如水鸡声”则记述了哮喘患者发作时的症状，与上述西医定义相符。病机上则认为哮病多有“夙根”，即痰饮伏肺为病理基础，在各种诱因与外邪侵袭、饮食不当、情志刺激等作用下，引动伏邪，以致痰阻气道，肺气升降失常［5］。与西医定义的哮喘的致病因素与发病机制相符合，同时也表现了哮喘反复发作的特点。临床研究表明，呼出气一氧化氮（FeNO）值与哮喘患者气道炎症［6］、气道高反应性［7］之间呈现相关性，而研究中医证型与FeNO值及相关因素间关联性较少。故本研究纳入急性发作期的住院哮喘患者，以问卷调查的形式，观察中医证型与Fe-NO值及各变量之间的相关性，从而为中西医结合防治哮喘提供临床数据支持。

1 资料与方法

1.1 病例选择 纳入标准：年龄≥18岁；符合《支气管哮喘防治指南》［1］定义的支气管哮喘急性发作期患者；符合《中药新药临床研究指导原则》［8］定义的中医哮病急性期诊断的患者；能耐受肺功能检查及呼出气一氧化氮检查；神志清楚，能与医师交流，回答医师问题。排除标准：年龄＜18岁；无法提供完整研究资料的病例；处于哮喘重度急性发作期，入住ICU和/或进行呼吸机治疗的患者；患有恶性肿瘤患者；伴有重大慢性全身性疾病的患者。

1.2 临床资料 选取2018年7月至2021年1月期间于天津中医药大学第二附属医院呼吸科住院的支气管哮喘急性发作期患者101例，其中男性55例，平均年龄（64.60±11.10）岁；女性46例，平均年龄（66.20±11.60）岁。总体年龄（65.30±11.30）岁。经正态性检验可得（P＞0.05），认为患者入院年龄符合正态分布。

1.3 观察方法 1）中医证型的诊断。按照研究内容制定临床资料调查表并在患者入院时及时让患者填写，若患者填写困难，则由医师问、患者答的形式完成调查表，同时医师根据患者入院时证候，诊断其中医证型为冷哮、热哮、风哮、虚哮之一。2）FENO及肺功能检测。患者入院时即进行FeNO及肺功能检测，由专业医师严格按照操作标准，指导患者完成FeNO及肺功能检测并出具报告。肺功能检测所使用机器为德国耶格肺功能仪（型号：Master Screen IOS+PFT+DIF），采用瑞典Aerocrine AB公司生产的NIOX尼尔斯呼出一氧化氮测定系统检测：（1）嘱受试者平静呼吸3～5个周期，之后尽量呼气，达到残气位；（2）用嘴含紧专用滤器，深吸气至肺总量位；（3）匀速呼气10 s，保持速度50 mL/s。若测试不成功，则重复上述步骤。

1.4 观察指标 记录患者性别、入院年龄、体质指数BMI（BMI）、吸烟史、过敏史、既往激素治疗史、FeNO值、FEV1/Pred%、FEV1/FVC%，进行logistic回归分析，观察中医证型与FeNO值及各变量之间的相关性。

1.5 统计学处理 使用SPSS 21.0软件建立数据库，并进行统计分析。对入院年龄、性别、病程、中医证候、相关危险因素、肺功能指标进行频数统计，计量资料以（）表示。若计量资料符合正态分布，多组间差异采用单因素方差分析；若计量资料不符合正态分布，多组间比较采用非参数检验（Kruskal-Wallis H检验）。计数资料以构成比表示，组间比较采用计数资料的χ2检验进行比较。采用多元线性回归以研究中医证型与FeNO值及各变量之间的相关性。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 哮喘患者基本病历资料比较 本研究101例纳入患者中，男性哮喘患者多于女性，56～65岁、66～75岁年龄组患者人数相等且所占比例最高；病程≤10年者占总例数比例最高；BMI均值为（24.90±5.00）kg/m2，其中BMI正常的患者所占比例最高为36.63%，其次为超重患者占比35.64%；FeNO均值为（48.86±35.30）ppb；FEV1/Pred%分级重度患者所占比例最高（22.77%）；FEV1/FVC%均值为（63.52±12.97）；外周血嗜酸性粒细胞计数中位数为0.09×109/L。热哮证型58例，占比最大（57.43%），见表1。

表1 哮喘患者基本病历资料比较

2.2 哮喘患者中医证候与各变量间相关性研究 见表2～表4。以Log（中医证型）为因变量，性别、入院年龄、BMI、吸烟史、过敏史、既往激素治疗史、FeNO、FEV1/Pred%、FEV1/FVC%，进行logistic回归分析，将两两证型组间与各变量间进行相关性回归分析，结果显示以热哮证为参考时，分别与冷哮证、风哮证、虚哮证组间与各变量间具有相关性，结果具有统计学意义。其余两两证型组间与各变量间无相关性，具体结果如下：1）既往过敏史对引起冷哮或热哮具有统计学意义（P=0.018＜0.05），冷哮的患者存在既往过敏史的可能性是热哮患者的8.634倍（B=2.156，OR=8.634）。2）既往激素治疗史对引起风哮或热哮具有统计学意义（P=0.043＜0.05），风哮的患者存在既往激素治疗史的可能性是热哮患者的4.190倍（B=1.433，OR=4.190）。3）入院年龄对引起虚哮或热哮具有统计学意义（P=0.016＜0.05），虚哮的患者入院年龄是热哮患者的1.077倍（B=0.074，OR=1.077）。

表2 热哮证、冷哮证间与各变量相关性回归分析结果

表3 热哮证、风哮证间与各变量相关性回归分析结果

表4 热哮证、虚哮证间与各变量相关性回归分析结果

3 讨论

中医学将哮喘称为“哮病”，其特点是患者发作时喉中可闻及“水鸡声”。结合现代医学的研究，此现象为哮喘发作时有明显的气道痉挛，气流经过狭窄气道产生的声音，同时患者出现明显的呼气相困难及窒息感。古人对哮喘治疗从痰论治，外因邪气引发宿痰，而宿痰是由于肺脾功能失调，津液输布障碍，水湿内生而成，盘踞于肺，待外邪引动于内，则宿痰上涌，阻塞气机，使肺气升降失常［9］，即所谓“脾为生痰之原，肺为贮痰之器”。而不同的邪实性质、人体正气充足与否，导致了哮病存在不同的演变趋势，也就形成了哮病的几大证型。本研究以中医证型入手，观察各中医证型与各临床变量间是否存在相关性，结合中医理论与西医对哮喘的认识，从而更好地认识不同证型间存在的临床差异。

2020年一项Meta分析［10］纳入了67个横断面研究，共计1 381 673例研究对象，系统评价了中国大陆成人哮喘患病率。结果显示中国男性哮喘患病率大于女性（1.87%/1.76%）。分析原因可能为男性相较于女性吸烟率更高，由于工作应酬、社会压力大等原因，男性BMI指数也相对高。吸烟是哮喘发病的危险因素之一［11］，吸烟会对气道壁形成刺激，形成气道高反应性，同时吸烟患者导致的气道炎症通常对类固醇不敏感，吸烟患者的哮喘表型常属非嗜酸性粒细胞浸润型哮喘，其FeNO值通常不高。肥胖也是哮喘的主要危险因素之一［12］，GINA指南［13］中还特别指出肥胖型哮喘这一概念，肥胖对呼吸系统的影响主要是结构压迫和内分泌影响两方面，过多的脂肪会压迫肺组织，导致患者功能残气量和潮气量减少，明显减少患者肺功能储备。另外肥胖导致机体处于一种促炎状态，这种内环境增加了哮喘气道慢性炎症反复发生的可能性。另一项江苏地区纳入2 237人的调查显示［14］，年龄与哮喘患病率呈正相关，男性患病率略高于女性，存在家族遗传史、职业暴露史、呼吸道过敏史、吸烟史（包括主动和被动）的人群哮喘患病率更高，差异有统计学意义。综合以上两个研究及本研究结果来看，男性患者哮喘患病率高于女性，年龄越大，哮喘患病率越大，而吸烟、肥胖、过敏史、家族史、职业暴露史等是哮喘的相关危险因素。哮病作为一种慢性疾病，患者病久体虚，正气不足，抵邪无力，肺气虚则无力宣发肃降，脾气虚则运化无能，水湿积聚，肾气虚则摄纳失常，无以平喘降气。而老年人由于患病日久，邪正斗争日久，疾病发展到后期，多属于阴阳俱损的虚哮，故虚哮患者年龄普遍高于其他证型。

江苏省一项纳入109例哮喘急性期患者的临床研究显示［15］，中医证型以热哮41例占比最高，约37%。王强等［16］研究发现天津市哮喘发作期患者中医证型以热哮证为多见。以上两个研究结论均与本研究热哮占比最高的结论相同，一定程度上可以说明热哮是一种较为常见的中医证型。可能由于人们多食肥甘厚味，吸烟饮酒，劳倦过度，从而导致湿热之邪内生为宿痰。当外邪侵袭人体，素体阳盛，痰从热发，痰热为患，则发为热哮。证候以喉中痰鸣如吼，气粗息涌，痰色黄，质黏浊稠厚，咯吐不利，面赤身热，口渴喜饮，舌质红，苔黄腻等为特点。本研究纳入患者热哮患者占比最多，原因可能是入院患者常合并有呼吸道感染，导致原有哮喘病情加重，同时伴有发热、黄痰等热象。

早期研究哮喘只笼统分为冷哮证和热哮证，冷哮者通常感寒而发，证见头痛身热，恶寒无汗，喘咳稀痰，喉中作水鸡声，胸膈痞满，外感寒邪包裹宿痰，引动气机逆乱。而后期冷哮证又分为风痰哮证和冷哮证［17］。风邪善行数变，具有走窜、易袭阳位的特点。而风邪引发的哮病发作，患者常有咽痒、鼻痒、流涕等与过敏反应类似的症状，而现代研究也表明过敏性哮喘是最常见的哮喘表型，通常对糖皮质激素敏感［18］。一项临床研究显示［19］，风痰哮证，亦称风哮证，其FeNO水平高于该研究中其他中医分型，发作前常作鼻塞、喷嚏、咳嗽等症状，符合风邪致病的特点，且重度炎症患者中风哮证的分布水平高于其他证型患者。而冷哮证的Fe-NO水平仅次于风哮证，且冷哮中嗜酸性粒细胞炎症较重。这说明冷哮证与风哮证均存在FeNO水平偏高，呈现嗜酸性粒细胞浸润的特点。李小娟等［20］分析了天津地区334例支气管哮喘急性发作期患者的FeNO水平及中医证型之间的关系，发现支气管哮喘急性发作期以风哮、热哮为主，且风哮证患者FeNO水平最高。这类哮喘患者往往存在过敏史，呈现气道高反应性，气道炎症呈现嗜酸性粒细胞浸润，其FeNO值往往也高于非嗜酸性粒细胞型哮喘如中性粒细胞哮喘。FeNO水平高说明患者的气道炎症程度高，同时也说明了哮喘表型应当属嗜酸性粒细胞浸润型哮喘，该表型哮喘对激素治疗反应好，与本研究中风哮患者激素使用率高于热哮患者和冷哮证患者有过敏史可能性高于热哮证患者的结论相符。

4 小结

本研究旨在探究哮喘中医证型与各变量之间的相关性及FeNO值与各变量之间的相关性，目的在于掌握各证型患者群的特点，为中医药防治不同证型的哮喘患者提供临床数据，同时也为FeNO值的临床应用提供支持。但不足之处在于研究样本量不足，充足的样本量可以使研究结论更具有科学性。同时本研究缺少对支气管哮喘入院患者的随访观察，例如搜集患者出院后用药情况及病情控制情况，复查肺功能及FeNO值指标等，动态观察缓解期哮喘患者的一般情况及实验室检查指标，便于临床更好地对哮喘患者进行全病程管理，发作期与缓解期并重，做到预防与治疗二者兼备。