中药注射液辅助治疗小儿病毒性心肌炎疗效的系统评价和Meta分析*

金信垚 吴源鸿 谢明斌 刘 强

（1.浙江省杭州市红十字会医院，浙江 杭州 310000；2.浙江中医药大学附属第一医院，浙江 杭州 310053）

病毒性心肌炎是指因病毒感染引起的弥漫性或局灶性心肌炎性细胞浸润致使心肌组织纤维坏死或退行性变，最终导致不同程度的心脏和人体其他系统损害的疾病。临床多见于青少年，其病情轻重不一，重者可发生心力衰竭、心源性休克或猝死。近年来由于病毒感染性疾病（如H1N1流感等）的不断流行，本病的发病率也呈明显上升的趋势，据国内外资料统计，病毒性心肌炎发病率已上升至心血管病中第4位，已成为加重社会负担，危害广大人民健康的常见疾病。

目前病毒性心肌炎的治疗并不令人满意［1］。对于病毒性心肌炎，单纯西药治疗尚缺乏理想的药物和治疗方法。因此从中医学的角度对病毒性心肌炎进行深入探讨，具有较高的临床指导意义［2］。中药复方可通过临证加减调节人体阴阳气血，使患者阴阳平衡，心神得养，百脉得畅，在我国广泛应用于病毒性心肌炎的治疗［3］。传统中药的规范化及现代化是目前我国中医药研究的重要方向，开发和研究高效、毒副反应小的中药制剂已成为发展趋势。中药注射剂是我国中药现代化的新剂型，为传统单味或多味中药经提取而成的现代制剂，能更迅速地发挥中药的作用，而且疗效可靠，对早期病毒性心肌炎的治疗具有重要意义［4］。故本研究旨在对中药注射液辅助治疗与单纯西医治疗小儿病毒性心肌炎的随机对照试验进行系统评价及荟萃分析，意在为小儿病毒性心肌炎的临床治疗提供参考。

1 资料与方法

1.1 文献选择

纳入标准：国内外公开发表的随机对照试验（RCT）；研究对象为病毒性心肌炎患儿；干预措施为试验组采用中药注射液治疗联合常规西医治疗，对照组为常规西医治疗；结局指标为临床疗效总有效率，心电图改善总有效率，心肌酶水平［肌酸激酶（CK）、肌酸激酶同工酶（CK-MB）、肌钙蛋白（cTnI）、乳酸脱氢酶（LDH）］，炎症因子水平［肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-17（IL-17）］等数据治疗前后的变化。排除标准：综述类文章、动物实验研究、系统评价及Meta分析等；回顾性分析、会议摘要、案例报告、专家经验总结等；重复发表的研究；试验组采用中药复方、针灸或其他非中药注射液的中医治疗手段；数据不全或数据无法提取的。

1.2 检索方法

计算机检索中国知网（CNKI）、维普（VIP）、万方（WanFang Data）、The Cochrane Library、Web of Science和PubMed数据库，检索时限均从2007年1月至2020年12月发表的关于中药注射液辅助治疗与单纯西医治疗小儿病毒性心肌炎的RCT。检索方式采用主题词和自由词相结合。中文检索词包括：病毒性心肌炎、中医、中西医、中药注射液；英文检索词包括：Viral myocarditis，traditional Chinese medicine，traditional Chinese and Western medicine，traditional Chinese medicine injection。以PubMed为例，其具体检索策略见图1。

图1 PubMed检索策略

1.3 筛选与资料提取

研究的标题和摘要由2位审查员（金信垚、吴源鸿）独立进行筛选，如遇分歧，则加入第3位评审员（谢明斌）协助判断。通过标题和摘要筛选符合条件的所有研究均由2名独立审查员（金信垚、吴源鸿）使用相同的标准进行全文审查。第3位评审员（谢明斌）讨论或参与解决不一致的风险及质量评价。提取资料并进行交叉核对。资料提取内容主要包括：1）研究特征（研究题目、出版年份、第一作者、发表期刊）；2）研究对象的基线特征（各组的样本数、患者的性别比率、年龄）；3）干预措施及随访时间；4）结局指标和结果测量数据。

1.4 纳入研究的质量评价

由2名研究者按照Cochrane手册针对RCT的偏倚风险评价工具评价纳入研究的偏倚风险［5］。

1.5 统计学处理

将所有RCT中的结局指标进行整理汇总后采用RevMan5.3软件实施数据合并操作并进行Meta分析。对于所有二分类变量的计数资料，采用相对风险度（RR）作为其统一合并的效应指标；对于单位相同的连续型变量资料采用加权平均数（WMD）为效应指标；对于单位不相同的连续型变量资料采用标准化均数差（SMD）为效应指标。可信区间CI以95%计算。对于异质性检验结果中I2＜50%且P＞0.1时对各组数据采用固定效应模型进行合并分析；反之I2≥50%且P＜0.1时对各组数据采用随机效应模型进行合并分析［6-8］。若研究具有明显的临床异质性，如试验对象、干预措施、随访时间具有明显差异的RCT，根据其差异分组后采用亚组分析或敏感性分析等方进行处理，或只行描述性分析。见图2。

2 结 果

2.1 文献检索流程及结果

初检出相关文献1 964篇，经逐步筛选剔除后，最终纳入16个RCT［9-24］包括1 472名患者。文献筛选流程及结果见图2。

图2 文献检索流程

2.2 纳入研究的基本特征与偏倚风险评价结果

纳入研究的基本特征见表1，偏倚风险评价结果见表2。

表1 纳入研究的基本特征

表2 纳入RCT的偏倚风险评价结果

2.3 Meta分析结果

2.3.1 临床疗效总有效率 共纳入16个研究［9-24］，其中中药注射液辅助治疗745例，单纯西医治疗727例。Meta分析结果显示，固定效应模型两组差异具有统计学意义［OR=4.12，95%CI（2.91，5.83），P＜0.00001］，中药注射液联合辅助治疗相比单纯常规治疗在提高病毒性心肌炎患儿的临床疗效总有效率方面具有优势。见图3。

图3 中药注射液辅助治疗与单纯西医治疗临床总有效率Meta分析

临床疗效总有效率亚组分析：共纳入16个研究项目，固定效应模型Meta分析结果显示，清透外邪法中药注射液辅助治疗临床疗效总有效率优于对照组［OR=3.78，95%CI（1.56，9.18），P=0.003＜0.01］；益气养阴法中药注射液辅助治疗临床疗效总有效率优于对照组［OR=4.02，95%CI（2.63，6.15），P＜0.00001］；回阳救逆法中药注射液联合辅助治疗临床疗效总有效率优于对照组［OR=4.81，95%CI（2.12，10.89），P=0.0002＜0.01］。各亚组间临床疗效总有效率差异无统计学意义［P=0.91＞0.01］。故认为中药注射液辅助治疗在临床上采用清透外邪法、益气养阴法和回阳救逆法在临床疗效上均优于单纯西医治疗，但3种治疗的临床疗效在统计学上无明显差别。见图4。

图4 中药注射液辅助治疗与单纯西医治疗临床总有效率亚组Meta分析

2.3.2 心电图改善总有效率 共纳入4个研究［12-14，18］，其中中药注射液联合治疗组176例，单纯西医治疗组168例。Meta分析结果显示，固定效应模型两组差异具有统计学意义［OR=3.66，95%CI（2.05，6.56），P＜0.0001］，提示中药注射液辅助治疗在提高病毒性心肌炎患儿的心电图改善总有效率方面优于单纯西医治疗组。见图5。

图5 中药注射液辅助治疗与单纯西医治疗心电图改善总有效率比较的Meta分析

2.3.3 心肌损伤标志物水平 cTnI是心肌损伤标志物的一种，为心肌特有的一种蛋白，在心肌损伤后3～12 h数值开始升高，12～24 h数值达峰值，有高特异性及高敏感性，窗口期长，在临床常用于心肌损伤的评估［25］。结果显示，中药注射液辅助联合治疗在降低肌钙蛋白cTnI水平方面优于单纯西医治疗［WMD=-0.1，95%CI（-0.14，-0.07），P＜0.00001］。

炎性细胞的浸润是病毒性心肌炎的组织学特征之一，可使心肌细胞坏死及凋亡，细胞溶解，间质水肿，细胞膜损伤、通透性改变，释放多种蛋白及酶入血，相关蛋白及酶主要包括：LDH、CK、CK-MB，相关指标的变化有助于反应心脏的功能变化，可准确、有效测定及评估心肌功能、心肌损伤水平变化［26］。结果显示：中药注射液辅助治疗在降低CK水平方面优于单纯西医治疗［WMD=-90.78，95%CI（-120.26，-61.29），P＜0.00001］；中药注射液辅助治疗在降低CK-MB水平方面优于单纯西医治疗［WMD=-10.59，95%CI（-14.41，-6.76），P＜0.00001］；中药注射液辅助治疗在降低LDH水平方面优于单纯西医治疗［WMD=-24.94，95%CI（-33.12，-16.77），P＜0.00001］。

表3 中药注射液辅助治疗与单纯西医治疗其他指标的Meta分析结果

2.3.4 炎症因子水平 病毒性心肌炎在发病过程中，炎症因子导致的机体免疫激活，各炎症因子之间的相互介导、级联的叠加反应相互形成网格，所导致的炎症因子风暴对心肌细胞造成的损伤，主要包括了TNF-α、IL-17等炎症介质［27-28］。中药注射液辅助联合治疗在降低肿瘤坏死因子TNF-α［WMD=-8.22，95%CI（-11.62，-4.82），P＜0.00001］、IL-17［WMD=-15.22，95%CI（-23.59，-6.86），P=0.0004＜0.001］方面均优于单纯西医治疗组。

3 讨 论

现代医学对病毒心肌炎认识越来越深刻，其发病机制主要为病毒侵入心肌细胞，引起的心肌损伤以及免疫介导的心肌损害，并将其分为3个连续进展阶段，分别为病毒复制期、免疫反应期、扩张型心肌病与慢性心肌病期［2］；但对于急性心肌炎治疗尚无明确行之有效的治疗方案。一般包括常规治疗如营养心肌治疗、抗病毒治疗、免疫调节治疗、抗心律失常治疗等。本研究采用Meta分析方法，纳入16个中医治疗小儿病毒性心肌炎RCT进行系统评价发现：1）中西联合治疗的临床疗效总有效率、心电图改善总有效率、心肌损伤标志物水平及炎症因子水平指标影响均优于单纯西医治疗组，提示中药注射液辅助治疗对于小儿病毒性心肌炎的疗效更佳。2）清透外邪法、益气养阴法和回阳救逆法中药注射液辅助治疗三者在临床疗效总有效率方面均优于单纯西医治疗，但3种治疗方法在提高病毒性心肌炎患儿的临床疗效总有效率方面无明显差异。本研究证明中药注射液辅助治疗通过调整机体的阴阳平衡状态，扶正祛邪，对辅助治疗小儿病毒心肌炎具有一定的效果，具有一定的临床参考价值。但中药注射液辨证施治对于不同证型患儿的治疗效果及中药发挥增效减毒的机制尚需进一步深入研究。

本研究还是存在相对的局限性：1）本研究虽然纳入了16个RCT研究，样本量适中，但是因为大多数研究未提及样本量的计算、随机分组方式，未采用盲法及方案隐藏，均导致研究风险偏倚的增加，从而影响了最终结果的可靠性；2）由于中医辨证分型及用药的主观因素影响较大，各研究也未具体纳入患儿的四诊及辨证，在进行治法的亚组分析中，可能对结果的准确性和实用性带来一定的影响；3）由于各研究中各家临床医疗机构的水平参差不齐，采集的数据及指标有较大的差别，但受限于研究的数量，无法进行亚组的分析，使得结果具有一定的临床异质性。

综上所述，现有证据表明，中药注射液辅助联合治疗优于单纯应用西医治疗。但受研究数量及质量的限制，仍需开展更多的大样本、多中心、高质量的研究，使中西医联合治疗的方案获得更多科学可靠的证据，为中西医结合治疗病毒性心肌炎的临床研究起到进一步的指导推动作用。