来氟米特、甲氨蝶呤联合托法替布对老年类风湿关节炎患者的影响

齐潇蕾

首都医科大学石景山教学医院 北京市石景山医院风湿免疫科 100043

类风湿关节炎(RA)是一种常见慢性、全身性的自身免疫性疾病[1]，病理改变多为关节滑膜炎性改变、血管翳的形成等造成关节软骨以及骨破坏，具有较高的致残率[2]。RA可发生于任何年龄段，发病的高峰期在30～65岁，随着年龄增加发病率也逐渐上升，其中≥60岁的患者约占全部患者的22%，这一类患者在临床上统称为老年类风湿关节炎(EORA)患者[3-4]。EORA患者因本身身体机能已在逐渐衰退，加上RA疾病因素影响，严重影响了患者的生活质量。在早期及时发现治疗可完全控制病情。在临床上常局限于糖皮质激素、非甾体抗炎药以及甲氨蝶呤等药物治疗，上述传统治疗方案对EORA患者的治疗效果欠佳[5]。目前发现了一种新型的Janus激酶抑制剂——托法替布，对难治性的RA具有较高的疗效与安全性，能降低滑膜炎症反应，有效阻断炎性因子的信号传递[6-7]。基于此，本文对EORA患者采用来氟米特、甲氨蝶呤联合托法替布的治疗方案，为临床RA的优化治疗提供参考，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取我院风湿免疫科2019年12月—2021年10月治疗的94例老年RA患者作为观察对象，采取随机信封法将患者分为对照组和研究组，各48例。其中对照组中男21例，女27例；年龄60～79岁，平均年龄(69.02±5.12)岁；关节活动障碍分级：Ⅱ级23例、Ⅲ级25例；病程2～7年，平均病程(4.67±1.65)年。研究组中男20例，女28例；年龄61～81岁，平均年龄(70.11±5.01)岁；关节活动障碍分级：Ⅱ级20例、Ⅲ级28例；病程2～7年，平均病程(4.28±1.58)年。两组一般资料对比差异无统计学意义(P>0.05)，且经我院医学伦理委员会审核批准。

1.2 选择标准 纳入标准：(1)符合1987年美国风湿病学会RA诊断标准或2010年美国风湿病学会《类风湿关节炎分类标准》；(2)年龄≥60岁；(3)无相关药物过敏史；(4)能正常认知理解能力，服从性较好；(5)患者及家属签署知情同意书。排除标准：(1)合并心、肝、肾功能异常疾病；(2)合并胃肠疾病；(3)有严重免疫缺陷病或感染性疾病；(4)精神类疾病史者；(5)恶性肿瘤者。

1.3 方法

1.3.1 对照组患者采用来氟米特及甲氨蝶呤的治疗方案。其中来氟米特(福建汇天生物药业有限公司，国药准字H20050175，规格：10mg/片)口服，1次/d，10mg/次；甲氨蝶呤(上海上药信谊药厂有限公司，国药准字H31020644，规格：2.5mg/片)口服,1次/周，7.5～12.5mg/次。

1.3.2 研究组患者在对照组的基础上联合使用托法替布的治疗方案。来氟米特及甲氨蝶呤采用相同厂家及服用方法。托法替布(齐鲁制药有限公司，国药准字H20193295，规格：5mg/片)口服,2次/d，5mg/次。两组患者均不间断用药治疗3个疗程，30d为1个疗程。

1.4 观察指标 (1)疗效评估[8]：临床治愈：有3项以上改善率>70%；显效：3项及以上改善率在50%～70%；有效：3项及以上改善率20%～49%；无效：3项及以上改善率<20%。改善率=治疗前后数值差/治疗前数值，总有效率=(临床治愈+显效+有效)例数/总人数×100%。(2)炎性因子水平：检测两组治疗前后的相关血清炎症因子水平进行比较，包括红细胞沉降率(ESR)、C反应蛋白(CRP)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、类风湿因子(RF)、抗CCP 抗体共5个指标。(3)肝肾功能：检测两组治疗前后的肌酐(Cr)、尿素氮(UN)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天门冬氨酸氨基转移酶(AST)等相关肝肾功能指标进行比较。(4)生活质量：利用健康调查简表(SF-36)[9]对两组治疗前后的生活质量进行评分，该量表分为8个维度，分值范围在0～100分。分数越高，说明生活质量就越好。(5)不良反应情况：统计记录两组白细胞减少、胃肠道反应、口腔溃疡、腹泻发生情况及不良事件发生率。

2 结果

2.1 两组患者疗效比较 治疗后,研究组总有效率明显高于对照组(χ2=4.800,P=0.028<0.05)。见表1。

表1 两组患者疗效比较

2.2 两组患者炎性因子水平比较 在治疗前，两组ESR、CRP、TNF-α、RF、抗CCP抗体等炎性因子水平比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后，两组上述5项指标均有所下降，且观察组上述指标均明显低于对照组(P<0.05)。见表2。

表2 两组患者炎性因子水平比较

2.3 两组患者肝肾功能指标比较 治疗前，两组Cr、UN、ALT以及AST等肝肾功能指标水平比较无统计学差异(P>0.05)。治疗后，两组上述4项指标均有所下降，且研究组上述指标均显著低于对照组(P<0.05)。见表3。

表3 两组患者肝肾功能指标比较

2.4 两组患者SF-36量表评分比较 治疗前，两组SF-36量表评分比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后，两组SF-36量表评分均有提高，且研究组SF-36量表评分明显高于对照组(P<0.05)。见表4。

表4 两组患者SF-36量表评分比较分)

2.5 两组患者不良反应情况比较 两组患者不良反应发生率比较无明显差异(χ2=0.123，P=0.726>0.05)。见表5。

表5 两组不良反应发生情况比较

3 讨论

目前，RA的发病机制尚不明确，可能与自身免疫、感染、遗传、吸烟等相关，且人们一直误解长期处于寒冷或潮湿的环境会诱发RA，但有研究显示并无显著相关[10]。对于RA的病因还处于探索阶段，其中感染是RA发病的关键诱因，吸烟者患RA的风险会明显增加。EORA在全部RA患者中占较大比例，约有1/3的患者在60岁后开始发病[11]，老年人对RA的疾病认知较低，且喜欢滥用秘方、偏方等药物耽误疾病的治疗与控制。因此为了RA患者能完全控制相关症状，恢复正常的生活状态，寻找一种安全有效的RA药物是现在临床上的重点课题。目前常用的药物一般为免疫抑制剂与非甾体抗炎药等，如本文中用到的来氟米特，为人工合成的异噁唑类衍生物，主要抑制嘧啶的生物合成从而直接抑制淋巴细胞和B细胞的增殖，具有较好的抗风湿活性抗炎作用。甲氨蝶呤是一种免疫抑制剂，是目前广泛应用于RA的治疗药物，不仅能消炎、消肿、止痛，还能有效控制RA的病情发展以及骨质破坏等。但上述传统治疗药物[12]对RA的整体疗效欠佳，且甲氨蝶呤长期使用副作用较大，会有轻微的肝肾损伤以及骨髓抑制。托法替布[13]是最新发现的JAK3抑制剂，可以有效抑制JAK1和JAK3的活性，对多种炎症因子的信号传导具有阻断作用。有研究显示托法替布对中重度类RA患者具有可观治疗效果，可改善肝肾功能，提高患者的关节功能。

本文结果显示，观察组总有效率明显高于对照组(P<0.05)，ESR、CRP、TNF-α、RF、抗CCP 抗体显著低于对照组(P<0.05)。托法替布在EORA患者中能够有效诱导金属基质蛋白酶的形成，从而减轻控制身体的相关炎症反应，还能有效阻止破骨细胞的成熟与活化，对骨组织和软骨起到良好的保护作用[14]，因此联合托法替布能增强RA的治疗疗效，明显缓解患者的病症。本文结果显示，观察组患者经过治疗后的肝肾功能等指标水平明显低于对照组(P<0.05)，分析原因为托法替布能调节抗氧化系统，加强肾脏血液循环及代谢，缓解及对抗甲氨蝶呤药物对患者肝肾功能的损伤。且托法替布对血管内皮细胞的修复作用显著，有利于减少肝损伤[15]。本文结果显示，两组患者不良反应发生率比较无明显差异(P>0.05)，说明托法替布联合来氟米特、甲氨蝶呤并不会增加患者的不良反应发生情况，安全可靠。

综上所述，来氟米特、甲氨蝶呤联合托法替布对EORA患者具有积极影响，其治疗效果显著，可有效改善患者炎性因子、肝肾功能，且安全可靠。