125碘粒子植入术联合厄洛替尼治疗非小细胞肺癌患者的疗效评价

杨 飞 白明贵

河南省鲁山县人民医院肿瘤介入科 467300

非小细胞肺癌(Non-small-cell lung cancer，NSCLC)是临床常见恶性肿瘤，在全部肺癌中占80%～87%，恶性程度高，多数患者确诊时已处于Ⅲ、Ⅳ期阶段，不宜进行手术切除，因此临床探究安全有效的非手术切除方案对NSCLC患者具有重要意义[1]。现阶段分子靶向治疗在NSCLC临床治疗中广泛应用，具有特异性高、毒性反应小等特点[2]。厄洛替尼作为表皮生长因子受体(EGFR)—酪氨酸激酶抑制剂(TKIS)是靶向治疗常见药物，但作为二线治疗药物，其效果仍不足30%[3]。125碘粒子植入为微创靶向治疗技术，可通过放射线消杀肿瘤细胞，与传统放疗相比剂量较少，且效果持续时间较长，临床应用于NSCLC患者具有一定优势[4]。基于此，本文选取我院收治的76例NSCLC患者，以探讨125碘粒子植入术+厄洛替尼的疗效。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2018年6月—2020年4月我院收治的76例NSCLC患者，按照随机数字表法1∶1配对原则分为观察组(n=38)。对照组(n=38)，其中对照组男16例，女22例；年龄>65岁19例，55～65岁19例；病理类型：腺癌15例，鳞癌17例，大细胞癌3例，腺鳞癌3例；TNM分期：Ⅲb期24例，Ⅳ期14例；突变类型：21L858R突变16例，19缺失22例。观察组男18例，女20例；年龄>65岁21例，55～65岁17例；病理类型：腺癌13例，鳞癌19例，大细胞癌2例，腺鳞癌4例；TNM分期：Ⅲb期23例，Ⅳ期15例；突变类型：21L858R突变14例，19缺失24例。两组基线资料对比无显著差异(P>0.05)，本研究经我院伦理委员会审批通过。

1.2 选择标准 (1)纳入标准：符合NSCLC诊断标准[5]；病理诊断显示不可手术切除；TNM分期：Ⅲb、Ⅳ期；经CT图像检测肺内病灶≥1cm；病理组织学标本EGFR突变阳性；卡氏功能状态评分(KPS)>60分；预计生存期>6个月；患者及家属均知情并签署同意书。(2)排除标准：存在活动性感染；存在严重凝血功能异常；伴有肝、肾等严重器质性病变；近1个月曾接受放、化疗；无法耐受活检取组织标本；分娩不足1年或妊娠期女性。

1.3 方法

1.3.1 对照组：给予厄洛替尼(Roche Registration GmbH，批准文号：HJ20160394)口服，1次/d，250mg/次，连续治疗2周。

1.3.2 观察组：给予125碘粒子(北京艾特杰锐科技发展有限公司，批准文号：H20083013)植入术+厄洛替尼，125碘粒子组织穿透距离1.7cm，平均光子能量28KeV，半衰期59.6d，源活度：0.7～0.9mCi；厄洛替尼剂量用法同对照组，连续服用2周厄洛替尼后行125碘粒子植入术，术前进行凝血功能、血常规、心电图等常规检查，CT扫描明确进针方向、位置及深度；采用TPS(放射性粒子治疗计划系统，珠海和佳医疗设备股份有限公司，型号：HGGR-3000)，依据单颗粒子活度、肿瘤病灶体积确定粒子所需数量及总放射剂量。术中监测心电图，开放静脉通路，通过CT定位逐层布源，粒子植入间距：0.5～1.0cm。术后行CT检查观察、确认粒子植入状况，并检查有无并发症(如血胸、气胸、液气胸等)。记录粒子使用、丢失、脱落等情况。

1.4 疗效判定标准 治疗1个月后，采用Choi(CT评价疗效改良标准)[6]，综合肿瘤代谢活性与结构、密度与大小进行疗效评估：影像学检查显示病灶完全消失，仅有粒子金属影或条束状影像，未出现新病灶为完全缓解(CR)；肿瘤病灶最大垂直直径×最大直径减小>50%，未出现新病灶为部分缓解(PR)；病灶两径乘积减小25%～50%为稳定(SD)；病灶两径乘积减小<25%，或出现新病灶为进展(PD)。有效率=(CR+PR)/总例数×100%。随访12个月，对局部控制率进行评估，局部控制率=(CR+PR+SD)/总例数×100%。

1.5 观察指标 (1)对比两组疗效。(2)分别于治疗前、治疗1个月后对比两组KPS评分。得分越高，健康状况越好。(3)分别于治疗前、治疗1个月后通过活检方式采集两组肺部肿瘤组织，对比两组肺组织凋亡基因含量，包括BCL2-Associated X的蛋白质(bax)、程序性细胞死亡因子5(PDCD5)、存活素(survivin)、抗凋亡蛋白(Bag-1)、基因蛋白(bcl-xS)、bcl-xL。(4)对比两组腹泻、气胸、Ⅰ～Ⅳ度骨髓抑制、皮肤不良反应等毒性反应发生率。

2 结果

2.1 两组疗效对比 随访期间无死亡病例，观察组有效率为76.32%、局部控制率为92.11%显著高于对照组的52.63%、65.79%(P<0.05)，见表1。

表1 两组疗效对比[n(%)]

2.2 两组KPS评分对比 治疗1个月后两组KPS评分均较治疗前上升，且观察组的KPS评分明显高于对照组(P<0.05)，见表2。

表2 两组KPS评分对比

2.3 两组肺组织凋亡基因含量对比 治疗1个月后两组肺组织bax、PDCD5、bcl-xS的mRNA含量均较治疗前升高，survivin、Bag-1、bcl-xL的mRNA含量较治疗前降低，且观察组肺组织bax、PDCD5、bcl-xS的mRNA含量明显高于对照组，survivin、Bag-1、bcl-xL的mRNA含量明显低于对照组(P<0.05)，见表3。

表3 两组肺组织凋亡基因含量对比

2.4 两组毒性反应发生率对比 两组腹泻、气胸、Ⅰ～Ⅳ度骨髓抑制、皮肤不良反应等毒性反应发生率对比均无显著差异(P>0.05)，见表4。

表4 两组毒性反应发生率对比[n(%)]

3 讨论

NSCLC患者多确诊于中晚期阶段，错失手术切除治疗时机，Ⅲ、Ⅳ期NSCLC患者主要采用化、放疗等非手术方式。相关研究显示，EGFR信号传导与肿瘤病灶转移、增殖联系密切，EGFR-TKIS对Ⅲ、Ⅳ期NSCLC患者治疗效果及生存率具有独特优势[7]。厄洛替尼作为EGFR-TKIS，可特异性作用于肿瘤细胞内小分子，抑制酪氨酸残基磷酸化，进而切断EGFR信号传导，进一步达到抗肿瘤的目的[8]。但单一EGFR-TKIS治疗效果欠佳，因此制定科学的综合治疗方案，成为近年临床研究的重难点。

125碘粒子植入术属内放射治疗，其作用机制在于：通过释放γ射线，对肿瘤细胞DNA链产生破坏，抑制其增殖能力[9]。125碘粒子植入肿瘤组织后可持续不间断进行低能量γ射线照射，持续照射时间可达200d，能对不同周期的肿瘤细胞增殖能力发挥抑制作用[10]。125碘粒子射程较短，仅1.7cm，利于防护正常组织，同时125碘粒子局部照射改变正常组织、肿瘤组织的剂量分配比，非治疗靶区照射剂量不足治疗靶区照射剂量的50%，减小肺功能损害、放射性肺炎等疾病发生风险[11]。本文结果显示，观察组有效率、局部控制率显著高于对照组，治疗1个月后观察组KPS评分明显高于对照组(P<0.05)；可见125碘粒子植入术+厄洛替尼治疗NSCLC患者疗效显著，有利于提高患者生存质量。分析其原因可能在于125碘粒子植入后缓慢、持续释放γ射线，对局部肿瘤的治疗作用较单一药物更显著。

相关研究表明，bax、PDCD5、bcl-xS均为促凋亡基因，其中bcl-xS、bax为凋亡主要效应因子，可发生共沉淀，细胞内bax含量上升，可增强细胞对死亡信号的反应；PDCD5作用于肿瘤细胞，具有抑制增殖与促凋亡双重作用[12]。bcl-xL、Bag-1有抗凋亡作用，可刺激肿瘤细胞增殖活性；survivin参与肿瘤发生及进展过程，亦具有抗凋亡效果[13]。本文结果显示，观察组肺组织bax、PDCD5、bcl-xS的mRNA表达量明显高于对照组，survivin、Bag-1、bcl-xL的mRNA表达量明显低于对照组(P<0.05)；提示125碘粒子植入术+厄洛替尼治疗NSCLC患者可抑制抗凋亡基因，促进肺癌组织内促凋亡基因表达，加速肿瘤细胞凋亡。

综上所述，125碘粒子植入术+厄洛替尼治疗NSCLC患者疗效显著，可有效增强肿瘤杀伤作用，提高患者生存质量。