阿法骨化醇在初发类风湿关节炎治疗中的疗效观察

2022-10-10邓琳周金军储欣宇

四川生理科学杂志 2022年9期

邓琳周金军储欣宇

（1. 东台市人民医院风湿免疫科，江苏东台 224200；2. 东台市人民医院骨科，江苏东台 224200）

类风湿关节炎（Rheumatoid arthritis，RA）是一种以侵蚀性关节炎为主要表现的全身性自身免疫病，是风湿免疫科的一种常见病[1]。主要好发于中年女性，可表现为多关节对称性肿胀、疼痛[2]。通常患者在急性发病期，可出现受累关节的红肿以及压痛、晨僵等症状，也会伴有活动受限。RA通常好发于双侧手、腕关节、手指关节以及肘关节、肩关节、膝关节等。RA 不仅可表现为关节损害，也可出现关节外多系统、多器官受累的表现，比如可以出现类风湿结节、周围神经病变、腕管综合征或者血液系统受累，出现贫血、血小板减少，也可以导致心脏受累以及肺部受累，出现肺间质病变等[2]。

目前关于RA 病因尚不明确，一般认为是遗传因素与环境因素相互作用导致内在的免疫系统紊乱[1]。但该病严重危害患者的关节功能，致残率高，严重影响患者的生活质量，因此，临床对RA的治疗一直是研究和关注的热点。研究发现，维生素D 可能在RA 的免疫学发病机制中发挥着重要作用，维生素D 缺乏和肌肉骨骼疼痛之间的联系已经被证明，且补充维生素D 有改善，有学者研究发现[1]，在常规治疗的基础上联合阿法骨化醇治疗，能有效改善RA 患者25 羟维生素D 水平，但目前相关报道较少。为此，本研究予以阿法骨化醇联合来氟米特及甲氨蝶呤治疗初发类风湿关节炎并观察其疗效。

1 对象与方法

1.1 研究对象

选取东台市人民医院风湿免疫科2019年6 月至2021 年6 月门诊及病房初发85 例类风湿关节炎患者。将患者随机分为对照组（n=40）和治疗组（n=45）。对照组：男性9 例，女性36 例，平均年龄59.2±12.6 岁，平均病程6.7±2.4 m。治疗组：男性7 例，女性33 例，平均年龄62.9±13.3岁，平均病程6.9±2.5 m。两组性别、年龄、病程无显著差异（P＞0.05）。本研究经医院伦理委员会批准，批准号：2019-03-15。

纳入标准：患者均符合美国风湿病学会联合欧洲抗风湿病联盟2009 年RA 分类标准[3]。排除标准：心、脑、肝、肾、血液系统损害；合并其他结缔组织病；影响维生素D 或钙吸收的疾病，如甲状腺、甲状旁腺及消化系统疾病。

1.2 方法

对照组采用来氟米特（福建汇天生物药业有限公司，国药准字H20050175）20 mg·d-1及甲氨蝶呤（上海信谊联合医药药材有限公司，国药准字H31020644）7.5 mg qw 口服。连续治疗6 m。治疗组在对照组基础上，阿法骨化醇辅助治疗。其中来氟米特与甲氨蝶呤的用法用量同于对照组，阿法骨化醇1 d 计量（南通华山制药公司，国药准字H20000065）0.5 μg。连续治疗6 m。

1.3 观察指标

25 羟维生素D 水平：治疗前及治疗6 月后采用雅培公司提供的 25-羟基维生素D 测定试剂盒，化学发光微粒子免疫检测法检测血清 25-羟维生素D，以上检验均严格按照说明书操作。

血沉（Erythrocyte sedimentation rate，ESR）、C-反应蛋白（C-reactive protein，CRP）、血小板计数变化情况：治疗前及治疗6 m 后，采用自动血沉仪测定ESR 水平；离心取上清液，采用散射比浊法检测血清CRP 水平。血细胞分析仪及配套试剂检测血小板计数。

类风湿因子（Rheumatoid factor，RF）、抗环瓜氨酸（Cyclic citrullinated peptid，CCP）抗体：治疗前及治疗6 m 后，采集血液标本进行离心，分离血清后分别采取CCP 抗体和RF 检测。其中抗CCP 抗体采用电化学发光法实施检测，而RF则采取免疫比浊法进行检测。

28 处类风湿关节炎患者病情评价（Disease Activity Score28，DAS28）评分按入院查体，包括压痛关节数（检查双侧掌指关节、近端指间关节、腕关节、肘关节、肩关节及膝关节共 28 个关节，得出关节触痛数）、肿胀关节数（检査上述28 个关节肿胀与否，得出肿胀关节数）、ESR 等。DAS28-ESR＞5.1，提示高度活动，DAS28-ESR 3.2-5.1 中度活动，DAS28-ESR 2.6-3.2 轻度活动，DSA28-ESR＜2.6 表示病情稳定。

1.4 统计学方法

采用SPSS19.0 软件分析，P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 阿法骨化醇提高25 羟维生素D 水平

治疗前两组25 羟维生素D 对比无明显差异（P＞0.05），治疗后25 羟维生素D 均上升，其中治疗组25 羟维生素D 水平显著高于对照组（P＜0.05），见表1。

2.2 阿法骨化醇治疗改善ESR、CRP、血小板

治疗前两组ESR、CRP、血小板计数对比无明显差异（P＞0.05），治疗后两组ESR、CRP、血小板计数均下降（P＜0.05），治疗后两组ESR、CRP、血小板计数比较无显著差异（P＞0.05），见表2。

2.3 阿法骨化醇治疗改善RF、抗CCP 抗体、DAS28 评分

治疗前两组RF、抗CCP 抗体、DAS28 评分变化情况对比无明显差异（P＞0.05），治疗后两组RF、抗CCP 抗体、DAS28 评分均下降（P＜0.05），治疗后两组RF、抗CCP 抗体、DAS28 评分比较无明显差异（P＞0.05），见表3。

表1 两组的25 羟维生素D 水平比较（±SD）

注：与治疗前相比，△P＜0.05；与对照组相比，*P＜0.05。

组别n 25 羟维生素D(ng·mL-1)治疗前治疗后对照组 40 17.75±5.17 18.13±5.28△治疗组 45 17.77±5.38 20.46±4.73△*

表2 两组ESR、CRP、血小板计数变化比较（±SD）

注：与治疗前相比，△P＜0.05；与对照组相比，*P＞0.05。

组别 n ESR(mm·h-1) CRP(mg·mL-1) 血小板计数(×109)治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后对照组 40 50.36±37.02 27.20±16.23△ 44.10±45.50 7.35±3.96△ 268.02±106.71 237.85±70.64△治疗组 45 48.88±33.75 25.18±9.11△* 39.62±41.65 7.22±3.93△* 267.85±95.47 232.02±71.24△*

表3 两组RF、抗CCP 抗体、DAS28 评分比较（±SD）

注：与治疗前相比，△P＜0.05；与对照组相比，*P＞0.05。

组别 n RF(10-3IU·L-1) 抗CCP 抗体(10-3U·L-1) DAS28 评分治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后对照组 40 328.89±432.56 226.33±298.85△ 232.29±195.44 198.07±187.17△ 5.20±0.91 3.83±0.59△治疗组 45 356.26±381.29 210.89±227.54△* 242.77±197.98 198.68±168.16△* 5.25±0.68 3.81±0.38△*

3 讨论

RA 的临床治疗目的是减轻疼痛、抑制炎症。既往研究发现RA 疼痛的起源可能来源炎症、结构损伤或中枢性疼痛处理的改变[4]。

维生素D 的典型功能是调节钙磷平衡，控制骨代谢。然而，有报道称维生素D 缺乏与一些慢性疾病的炎症反应增加和免疫系统失调相关，如糖尿病、哮喘和类风湿关节炎。这些观察和研究表明，维生素D 在调节免疫功能中起着关键作用[5]。骨质疏松是RA 的常见并发症，并且是RA 患者的关节和骨侵蚀的一种早期表现，Lo 等[6]对RA继发骨质疏松进行了大样本研究发现RA 患者的骨质疏松发生率约为正常人的2 倍。补充维生素D 对骨质疏松的预防和治疗均有获益。阿法骨化醇减少甲状旁腺激素合成与释放，调节肌肉钙代谢，稳定性与维生素D3 相同，对于RA 患者，经肠道吸收后，肝脏微粒体25-羟基化酶作用使侧链25 位羟基化后生成具有活性的1α,25-(OH)2D3，可抑制骨吸收，能增加骨密度、减轻患者疼痛及压痛感，同时缓解症状，并减轻其功能障碍。

本研究发现类风湿关节炎患者普遍存在25羟维生素D 缺乏，且25 羟维生素D 水平与疾病活动度相关，这与Patel[7]等以及Craig[8]等研究发现早期RA 患者血清25 羟维生素D 水平与关节压痛数、肿胀数及疾病活动指数评分呈负相关的结论一致。本实验通过阿法骨化醇辅助来氟米特及甲氨蝶呤治疗初发类风湿关节炎，患者症状改善程度及炎性指标改善情况均优于对照组，有利于病情的控制。

维生素D 可能在Th1 驱动的自身免疫性疾病比如RA 的发病机制中发挥作用，维生素D 缺乏能使细胞因子产生增加，可致持续性炎症过程发展成慢性炎症[9]。有许多观察性研究发现，25（OH）D 浓度高于28-32ng·ml-1可降低心血管疾病、某些类型的癌症、2 型糖尿病和自身免疫性疾病的风险[10]。目前，血清25（OH）D 浓度＜20 ng·mL-1 被认为是缺乏，21-29 ng·mL-1被认为是不足，并建议将血清25（OH）D 水平维持在40-60 ng·mL-1 较为理想，甚至达到100 ng·mL-1也是安全的。研究表明阿发骨化醇辅助治疗，可使25（OH）D升高，不仅可能对RA 患者免疫调节，还有利于肌肉力量、防跌倒以及改善骨质疏松。

综述所述，阿发骨化醇可作为治疗类风湿关节炎的有效补充。