乳腺非典型性腺肌上皮瘤1例

袁军，李娜，凌利

嘉兴市妇幼保健院，浙江 嘉兴 314000；1.病理科；2.超声科

乳腺腺肌上皮瘤（adenomyoepithelioma, AME）是一种较为罕见的乳腺肿瘤，具有双向分化的特点。根据其临床病理特征及生物学行为可以分为良性、非典型性及恶性（原位和浸润性），其中良性及恶性AME国内外文献均有报道，而对于非典型性AME的认识较晚，目前国内鲜见报道，国外仅见个别报道。笔者报道1例罕见的非典型性AME，收集患者的临床、病理资料，并复习文献，希望为临床提供参考价值。

1 病例资料

患者，女，54岁，2020年4月因“无意中触及左乳肿块1周”就诊，自诉肿块约核桃大小，肿块处轻压痛，无乳头溢液，无局部皮肤红肿，无畏寒发热，无消瘦乏力，无头痛头晕，当地医院考虑良性肿块，未作任何治疗。遂患者来嘉兴市妇幼保健院就诊，自觉无明显不适症状，体格检查：左乳外下方可触及一肿块，大小约4.0 cm×3.0 cm，质硬，边界欠清，无压痛，活动不佳，遂门诊拟“左乳肿块”收住入院。入院前我院浅表彩超（乳腺加弹性）检查：左乳近3点距乳头5 cm处见30 mm×20 mm×25 mm囊实性回声，边界欠清，形态不规则，弹性成像4级（见图1）。双侧腋下未见明显异常肿大淋巴结。双侧腋下软组织内未见明显异常回声。彩色多普勒血流显像（color Doppler flow imaging, CDFI）：未见异常血流信号，检查结果：双乳乳腺病，左乳囊实性肿块，弹性成像4级，USBI-RADS 4B类。入院后行磁共振成像（magnetic resonance imaging, MRI）检 查：双乳构成呈ACR C类。腺体组织不均匀增厚，右乳下方见不对称致密影，左乳外侧见肿块两枚，大者大小约26 mm×22 mm，边界清，两者相重叠。右乳见钙化灶一枚。遂于全麻下手术，术中于左乳外侧作一长约5.0 cm放射状切口，切开皮肤、皮下组织探查见左乳外侧腺体内肿块约5.0 cm×3.0 cm× 3.0 cm，质硬，活动差，切除肿块，送快速。术中冰冻诊断：左侧乳AME，细胞有异型，可见核分裂像，确切报告待常规石蜡切片及免疫组化。

图1 患者乳腺超声图像

病理巨检：左乳肿块标本：一块淡红黄色软组织，大小约4.8 cm×4.6 cm×2.7 cm，切面囊实相间，囊最大径约1.3 cm，内含暗红色血样液体。镜下所见：肿瘤组织有典型的腺肌上皮特征，腺上皮和肌上皮两种类型的细胞构成肿瘤的主体，以形成乳头状结构为主（见图2a），乳头与周围间质有裂隙，肿瘤中央区可见坏死，肿瘤周边逐渐转变为实性片块状，局部间质浸润性生长（见图2b）。在乳头较为明显的区域，肿瘤细胞顺着乳头的轴心排列成两排，靠内侧的细胞胞浆淡染到透亮不等，为肌上皮细胞；靠近外侧的细胞胞浆嗜酸性，为腺上皮细胞，两者还形成腺管样排列结构（见图2c）。从乳头区到实性区过渡的过程中，肌上皮增生越发明显（见图2d），并出现细胞核大小不一的异常形态变化（见图2e），核仁明显，核内染色质颗粒状，分布不均，在一个高倍镜视野内出现了＞2个核分裂像（见图2f）。免疫组化结果：P63在肌上皮细胞弥漫核表达（见图3a）、E-cadherin表达具备特征性，表现为腺上皮细胞膜强着色，肌上皮细胞浆弱着色（见图3b），ki-67阳性指数达20%以上，CK（AE1/AE3）、SMA、CK8/18、CK5/6、ER、PR、AR均阳性表达，CD117阴性。经浙江省肿瘤医院会诊： （左侧）乳腺非典型AME。随访2年，未见复发及转移。

图2 HE染色图像

图3 免疫组化染色结果

2 讨论

AME是一种双相分化肿瘤，包含腺上皮细胞和肌上皮细胞两种成分。该病非常少见，发病年龄从16至86岁不等，中位年龄56岁，容易被误诊、漏诊的主要因素是临床医师和病理医师对该病认识不 足[1]。

良性AME首次描述于1970年，其体积较小，无特殊的临床特征。肿瘤含有腺上皮和/或肌上皮两种细胞成分的增生，细胞无异型性，核分裂罕见（＜3/10 HPF），有或无坏死。根据其组织学形态，可以将其分为：乳头状、分叶状、腺管状以及梭形细胞四型[2]。恶性AME表现为肿瘤边界不清，肿瘤细胞具有明显的非典型性，核分裂像常大于10/10 HPF，甚至会出现非典型核分裂像，其主要来自于腺上皮及肌上皮的恶变，以腺上皮恶变为主。根据组织特征将恶性AME分为原位恶性AME、浸润性恶性AME和伴有浸润性癌的AME，其中腺上皮成分显示导管原位癌特征，有典型的AME结构的被称为原位恶性的AME；AME与浸润性乳腺癌共存被称为伴有浸润性癌的AME；含有肌上皮癌或者肌上皮癌合并浸润性腺上皮癌的AME被称为浸润性恶性AME（也称其为浸润性腺上皮癌或浸润性乳腺癌，肌上皮模式[3]。这三种类型基本上包括了恶性AME绝大部分的分类。需要注意的是肿瘤的大小、患者的发病年龄对于良恶性AME的鉴别都不是重要的因素，细胞的异型性、核分裂像以及肿瘤的生长方式是鉴别良恶性的有效指标[4]，但是如果肿瘤大小出现短期内快速增大，则支持恶性可能[5]。

乳腺具有非典型性的AME曾在2004年被提 出[6]，但在之后的10多年时间内，相关的文献报道非常少[7]，与良性及恶性AME相比，非典型性的AME可能是两者之间的一种过渡。虽然在第5版的WHO乳腺肿瘤分类中，还未曾提出非典型性AME的分类建议。但在2021年，RAKHA等[8]首次提出将非典型性的AME归入乳腺AME的分类的建议，并将其定义为一种恶性潜能不确定的、可局部复发、具备典型的AME组织学特征但又不足以诊断恶性AME的一类病变。其组织学表现为以下部分但不是全部恶性特征时可诊断为非典型AME：①过度生长的上皮或者肌上皮成分。②轻到中度的细胞学非典型性。③大于3/10 HPF的核分裂像。④有或者无轻微的浸润性生长方式。⑤有或者无局灶性的坏死。其中，①②③项是诊断非典型性AME必备的条件，④⑤不是诊断必须的。本组病例组织学特征表现为核分裂像＜10/10 HPF，伴有浸润性的生长模式，细胞只具有轻度的非典型性，病变以肌上皮成分为主，因此归入为非典型性的AME较为合适。同时免疫组化结果也显示了两种细胞成分，E-cadherin染色呈双相着色，在腺上皮中膜表达较强，在肌上皮细胞中细胞质表达较弱，肌上皮成分Ki-67指数＞10%也支持诊断为具有非典型性的AME。

由于AME具有双相肿瘤细胞分化，其鉴别诊断主要是同样具有双相分化的其他乳腺肿瘤。首先需要和良性及恶性的AME鉴别，非典型性AME的诊断标准目前WHO乳腺肿瘤分类并未明确，故采用RAKHA 等[8]提出的五项组织学特征来划分，无论是良性、非典型性及恶性AME，其都必须具备AME典型的组织学背景，即腺上皮及肌上皮双相细胞学分化，其中对于恶性AME的免疫标记，文献报道不一[9-10]。其次需要鉴别的就是腺样囊性癌，由于腺样囊性癌也包含了腺上皮及肌上皮成分，但其多形成典型的筛孔样结构、胶原化的间质及具有明显的侵犯神经现象，很少形成乳头状排列，此外，腺样囊性癌的ER、PR常阴性，并表达CD117，这与AME刚好相反，小宗的病例报道两者同时出现[11-12]。在分子生物学方面，腺样囊腺癌具有特征性的MYB融合基因突变，而AME中常见的基因改变包括：PIK3CA（不区分良恶性）、HRAS（多见于恶性）及AKT1（仅见于良性）[13-14]。最后需要鉴别的就是多形性腺瘤，因其同样含有腺上皮及肌上皮成分，多形性腺瘤特征性黏液软骨样间质及鳞状上皮成分在AME中很少出现。当多形性腺瘤中的腺上皮和/或肌上皮发生恶性转化时，两者的鉴别相对比较困难，但AME典型的组织学背景是诊断恶性AME必须的。

治疗及预后：良性的AME常常预后较好，只需要将整个肿块切除即可；恶性的AME可以局部复发及远处转移，可转移至肺、甲状腺、骨、脑、心脏甚至肾脏等，预后较差，因此常选择全乳切除或者局部扩大切除，术后再根据肿瘤恶性成分选择相应的后续治疗。非典型性AME可以局部复发，但未见有远处及淋巴结转移的报道，目前多采取肿块完整切除并保证手术切缘阴性即可，主要目的为减少其局部复发的风险，术后无需放化疗等，病例仅行肿块扩大切除后，通过超声、影像及临床随访2年，未见复发及转移。

综上所述，乳腺AME是一种具有双向分化特点且罕见的乳腺肿瘤，由于发病率低且形态学多样性，长期以来乳腺AME缺乏一致的分类标准，国内外文献报道也较少，这为该病的预后评估和临床治疗带来挑战。笔者结合文献深入探讨了AME的病理特征，希望为临床及病理医师对该病的认识提供参考价值。