成人抗sulfatide抗体阳性的吉兰-巴雷综合征临床特点

闵晶晶，陈琪，王小同

1.湖州市第一人民医院 神经内科，浙江 湖州 313000；2.湖州市第一人民医院 肾内科，浙江 湖州 313000；3.温州医科大学附属第二医院 康复科，浙江 温州 325000

吉兰-巴雷综合征（Guillain-Barré syndrome,GBS）系一类常见的自身免疫功能紊乱介导的急性炎性周围神经病。临床特点为急性起病，大多表现为多发性神经根和周围神经的损害，大部分患者病情在2周内达到高峰，其病因及发病机制尚不完全清楚，目前认为感染和自身免疫激活是主要的发病机制[1]。GBS临床表现多样，常见表现包括肢体无力，感觉异常，共济失调，颅神经受累，自主神经功能障碍，腱反射减退，严重者可有意识障碍或呼吸肌麻痹表现。研究发现，抗周围神经膜表面糖脂抗体，包括含唾液酸残基的神经节苷脂抗体和含硫酸残基的硫脂（sulfatide）抗体均与GBS发病密切相关，此类抗体是GBS诊断的重要生物标志物[2]。临床上研究最多的是抗神经节苷脂抗体，对于抗 sulfatide抗体因其阳性率低于神经节苷脂，所以临床报道不多。本研究对湖州市第一人民医院神经内科诊治的3例抗sulfatide抗体阳性的GBS的临床特点进行分析总结，探究其临床意义、诊治预后及在GBS发病机制中的可能作用。

1 资料和方法

1.1 一般资料 回顾性分析2020年2月至2021年12月期间在我院神经内科住院并符合《中国吉兰-巴雷综合征诊治指南2019》中GBS的诊断标准且脑脊液抗sulfatide抗体阳性患者3例。其中男2例，年龄分别为84岁、66岁，女1例，年龄为26岁。本研究由湖州市第一人民医院伦理委员会审批通过，并经患者知情同意，出院后随访3个月。

1.2 方法

1.2.1 实验室检查：脑脊液（cerebrospinal fluid,CSF）抗神经节苷脂抗体和抗硫脂抗体（包括IgG和IgM）外送杭州金域公司检验，采用免疫印迹法；CSF细胞学检查采用光学显徽镜（莱卡DM-500）；CSF生化检查采用全自动生化分析仪（日立7600）。

1.2.2 神经电生理检查：采用丹麦丹迪公司的Keypoint 4肌电/诱发电位仪，检查运动神经包括上肢尺神经、正中神经，下肢胫神经、腓总神经传导速度，复合肌肉动作电位波幅；感觉神经包括上肢尺神经、正中神经，下肢腓浅神经、腓肠神经传导速度、感觉神经动作电位波幅、F波出现率及潜伏期、H反射潜伏期。

1.2.3 影像学检查：采用荷兰飞利浦磁共振成像仪Ingenia 1.5T MRI进行头颅MRI平扫。

1.2.4 病情严重程度及预后评定：采用HFGS（Hughess functional grading scale）分级对患者的功能缺损进行评定，分级标准：0级为正常；1级为轻微的症状和体征，跑步不受影响；2级为可独立行走5 m以上，但不能跑；3级为辅助下可行走5 m以上；4级为轮椅或卧床不起；5级为呼吸机辅助呼吸；6级为死亡，评分在0～3分为轻型患者，4～6分为重型患者。预后方面，HFGS＜3分，可独立行走的患者，预后良好；而HFGS≥3分不能独立行走的患者，功能障碍较重，预后不良。

1.2.5 治 疗 方 法 及随访：病 例1和病 例2给予静脉注射用人免疫球蛋白（i n t r a v e n o u s immunoglobulin, IVIG）（成都蓉生药业，pH 4，50% 50 mL:2.5 g），0.4 g/（kg·d）冲击，共治疗5 d，病例3家属因经济原因，拒绝IVIG或血浆置换免疫治疗，予以对症抗感染治疗，出院后门诊随访患者的症状体征至3个月。

2 结果

2.1 抗sulfatide抗体阳性GBS患者的临床特征 3例患者均急性起病，快速进展，病例1发病前未发现明显诱因，以四肢麻木无力起病，病例2发病前1周有疫苗接种史，以双下肢麻木无力起病，但查体发现四肢肌力均有下降，病例3为食管恶性肿瘤术后继发重症感染10余天，以呼吸困难和四肢麻木无力起病，起病后气管插管，3例均无明显颅神经受累和自主神经受损表现，见表1。

表1 3例抗sulfatide抗体阳性GBS患者的临床特征

2.2 抗sulfatide抗体阳性GBS患者的实验室检查结果 3例患者均行腰椎穿刺检查，CSF压力均正常，CSF常规、生化检查均提示不同程度蛋白细胞分离，3例患者CSF抗神经节苷脂抗体和抗sulfatide抗体检测中，抗神经节苷脂抗体均阴性，抗sulfatide抗体检测均阳性，其中病例1和病例3为IgG阳性，病例2为IgG和IgM均阳性，见表2。

2.3 抗sulfatide抗体阳性GBS患者的影像学及肌电图检查结果 3例患者头颅MRI平扫检查均未见明显异常；3例患者均接受肌电图检查，结果均提示四肢多发性周围神经损害，运动感觉神经髓鞘轴索均有累及，但双下肢感觉神经轴索损害更为明显，伴有双下肢的F波、H反射潜伏期延长或未引出。见表2。

表2 3例抗sulfatide抗体阳性GBS患者的辅助检查结果

2.4 抗sulfatide抗体阳性GBS患者的治疗及随访结果 病例1、病例2均给予人IVIG 0.4 g/（kg·d）冲击治疗5 d，症状较前明显好转，病例1随访3个月时HFGS评分为3分，病例2为1分。病例3患者家属因费用问题拒绝IVIG或血浆置换治疗，予以对症抗感染后症状逐渐好转，成功脱机拔管，但肢体功能仍有明显障碍，随访3个月时HFGS评分4分。

3 讨论

GBS是急性迟缓性瘫痪的常见病因，虽然有一定的自限性，且免疫治疗有一定的疗效，但仍有5%患者可能病死，20%的患者可遗留严重的功能障 碍[3]。研究发现，抗周围神经膜表面糖脂抗体（包括抗神经节苷脂抗体和抗sulfatide抗体）与GBS的发病密切相关。神经节苷脂是一类含一个或多个唾液酸残基的酸性鞘糖脂，为周围神经所独有，根据所含唾液酸残基的数目区别，可以分为GM、GD、GQ、GT等[2，4]。Sulfatide又称为硫脑苷脂、硫酸脑苷酯、硫苷脂，是髓鞘膜上含硫酸残基的不同于神经节苷脂的酸性糖脂，在神经系统中含量非常丰富，主要位于髓鞘形成细胞（包括少突胶质细胞和施旺细胞），也分布于郎飞氏结和结旁区，占整个髓鞘脂类的4%左右，在维持神经鞘膜的结构及生理功能方面起了重要作用[5-6]。病理状况下硫脂可促使髓鞘横向生长，影响其排序、装配，并影响髓鞘蛋白发挥正常功能[6-7]。有学者用sulfatide致敏豚鼠制成了周围神经病动物模型，证实sulfatide参与了周围神经病的发生发展过程[8]。CAMPAGNOLO等[7]和 NOBILE-ORAZIO等[9]认为筛查抗sulfatide抗体可以作为周围神经病诊断依据之一。本研究纳入了3例急性起病的GBS患者，均表现为急性进行性迟缓性瘫痪合并感觉障碍，其中1例合并呼吸衰竭，3例患者的CSF抗sulfatide抗体均阳性，提示抗sulfatide 抗体参与了GBS的发生发展。

1884年人脑中分离出第一种磺基糖脂3-O-磺基半乳糖苷神经酰胺并命名为硫脑苷脂，其由神经酰胺，硫酸盐和半乳糖3部分组成[10]。脑苷脂磺基转移酶（cerebroside sulfotransferase, CST）是硫脂合成的关键酶[11]。研究发现，CST基因敲除的小鼠，其脑组织的sulfatide完全缺失，一般在出生6周时开始出现肢体震颤，逐渐加重，合并进行性共济失调，最终死亡[12]。CST基因敲除的小鼠髓鞘变薄，髓鞘脂质合成减少，导致主要的致密髓鞘蛋白（包括蛋白脂类蛋白和髓鞘碱性蛋白）减少了约三分之一，其原因并不是髓磷脂降解增多，而是生成髓鞘的少突胶质细胞合成减少。硫脂缺乏也影响非致密髓磷脂，如神经束蛋白155（NF155）和髓鞘相关糖蛋白（MAG）[13-14]。NF155和蛋白脂类蛋白的减少缺失与渐进性的震颤和共济失调有关。硫脂在保持结旁神经胶质-轴突连接方面和信号传递方面也起着重要作用。在CST（-/-）的外周神经中，郎飞结形成扩大的轴突突起，逐渐出现结区退变、髓鞘空泡样变性以及轴突直径变小[13-14]。

国内外研究显示在一些GBS患者中可检测到高滴度的抗sulfatide抗体，1991年ILYAS等[15]在GBS患者的血清中发现了高滴度的IgM抗sulfatide抗 体。1997年管阳太等[16]发现在存在高滴度的IgM抗sulfatide抗体的GBS患者中大部分有感觉障碍表现。PESTRONK等[17]的研究表明20%～30%的CIDP患者血清中存在高滴度的抗sulfatide抗体，此类患者的临床表现和电生理均有感觉神经轴索改变。国内亦有研究对24例CIDP患者进行血和CSF的抗sulfatide 抗体检测，发现在检出的13例抗sulfatide抗体阳性患者中有9例为感觉轴索性损害，并且认为CSF抗sulfatide抗体检出率较血清更高[18]。本研究中3例GBS患者均有CSF蛋白-细胞分离现象，CSF抗 sulfatide抗体检测均阳性（2例为IgG阳性，1例为IgG和IgM均阳性），均以肢体麻木无力起病，其中1例合并呼吸衰竭，神经科查体示2例腱反射消失，1例正常，均有明显的感觉障碍（主要为感觉麻木和痛觉过敏），神经电生理检查提示四肢多发性周围神经损害，双下肢受累明显，且以感觉神经轴索损害为主，这一结论与多数学者的研究相符合。既往的研究显示抗神经节苷脂抗体阳性的GBS患者神经电生理检查一般以运动神经受损为主，运动神经传导速度降低和脱髓鞘改变较为常见，而本研究报道的3例抗sulfatide阳性患者电生理检查发现感觉神经受累明显，感觉神经轴索损害较脱髓鞘改变更为突出，这也不同于纯感觉型GBS患者以感觉神经脱髓鞘改变为主的电生理特点。因此感觉轴索性损害可能为抗sulfatide抗体阳性GBS患者的不同之处，但本组病例数较少，有待于进一步证实。

目前抗sulfatide抗体在炎性周围神经病中的致病机制尚不十分清楚。有关研究发现超微结构下高滴度的抗sulfatide抗体患者存在髓鞘膜间隙增宽，同时采用间接免疫荧光法分析发现此类患者的髓鞘上有IgM-抗sulfatide抗体和补体因子沉积[19]，这可能是引起周围神经损伤的原因。现有的研究认为感觉轴索型周围神经病与抗sulfatide抗体沉积在周围神经轴索、末梢感觉神经以及后根神经节的神经元上有关[11，20]，该机制与抗神经节苷脂抗体分子模拟假说机制不同，但两者均与前驱感染及免疫功能紊乱有关，本研究3例患者中1例有前驱感染史，1例在发病前1周有疫苗接种史，因此两例患者的起病均存在与上述诱因相关的可能性。

治疗方面，GBS是一类免疫介导的急性炎性周围神经病，所以目前的主要治疗仍是免疫治疗[21]。静注IVIG和血浆置换是GBS的首选治疗方式。IVIG方案为400 mg/（kg·d），静脉滴注，连续3～5 d。血浆置换方案为每次血浆交换量30～50 mL/kg，1～2周内进行3～5次[3]。现有的研究认为两者对治疗GBS疗效等同，虽然早期研究显示血浆置换比IVIG高更有可能阻止疾病的进展，但血浆置换和IVIG出现不良反应的概率相当[22-23]。而且由于IVIG更容易给药，因此在临床上比血浆置换应用更加广泛，通常更优选。尽管先前有学者认为糖皮质激素可以通过减轻炎症减慢疾病的进展[24]，但8项随机对照研究结果显示激素对治疗GBS无显著性疗效，口服激素甚至会带来不同程度的不良反应[25]。此外，血浆置换后序贯IVIG治疗并不优于两者的单药治疗，IVIG联合静脉甲强龙治疗与单独IVIG疗效相比无显著差异[25-26]。本研究3例患者中有2例进行IVIG治疗后症状较前明显改善，1例患者因经济原因未行IVIG及血浆置换治疗，但在积极抗感染治疗后症状较前部分缓解，推测对于获得性GBS，通过对原发病的治疗，亦可能可以改善部分症状。

综上，本研究报道的3例抗sulfatide抗体阳性的GBS患者临床表现为四肢感觉运动都可受累，感觉障碍更为明显，免疫治疗有一定疗效。抗 sulfatide抗体的监测对此类型GBS的临床诊断和预后可能有一定的评估价值。但抗sulfatide抗体阳性率低，本组病例数有限，在今后的研究中需扩大样本量，以进一步探讨抗sulfatide抗体在GBS中的价值和意义。