左西替利嗪治疗儿童变态反应性疾病的系统评价与Meta分析

周鹏翔，王震寰，刘玲，翟所迪，周薇

变态反应性疾病在过去30年间，发病率至少增长了3倍，影响了约25%儿童的学习与生活，给家庭、社会和经济带来了沉重的负担。变态反应性疾病主要包括变应性鼻炎、过敏性结膜炎、荨麻疹、食物过敏、过敏性哮喘和特应性皮炎等，不同疾病的发病机制不尽相同且较为复杂，其中肥大细胞及其释放的组胺可介导炎症反应，因此在疾病控制与进展方面有着重要作用。

组胺H受体拮抗剂(H-antihistamines，AHs)在儿童中广泛使用，主要用于治疗变态反应性疾病中由组胺释放介导的各种过敏症状。第二代AHs普遍具有良好的有效性和耐受性，相比第一代AHs的中枢镇静作用和对精神活动的影响更小。左西替利嗪(levocetirizine，LCTZ)为第二代AHs西替利嗪(cetirizine，CTZ)的左旋R-对映异构体，对H受体的拮抗呈现出起效快、亲和力高以及生物利用度高等特点，并具有良好的药效学和药动学特征，被广泛用于儿童变应性鼻炎和特发性荨麻疹等疾病的治疗。

然而，目前尚无研究综合评价LCTZ在儿童中的应用价值与潜在风险。本研究采用系统评价与Meta分析方法，对LCTZ在儿童变态反应性疾病中的有效性、安全性和依从性进行评价，以期为临床决策提供循证依据。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

研究类型：随机对照试验(randomized controlled trials，RCTs)

研究对象：患有变态反应性疾病的儿童(<18岁)，具体疾病种类不限。

干预措施：LCTZ，口服剂型，剂量与疗程不限。

对照措施：其他AHs、皮质类固醇或安慰剂。

结局指标：(1)有效性：治疗有效率、症状体征评分改善、复发率、复发次数、实验室检查指标(如血清IgE水平等)改变等；(2)安全性：不良事件(adverse events，AEs)发生率；(3)生活质量评分改善情况。

1.2 文献检索策略

系统检索PubMed、Embase、the Cochrane Library和Clinicaltirals.gov、CNKI、WanFang Data和SinoMed中英文数据库，检索策略采用左西替利嗪(levocetirizine)和RCTs相关的主题词结合自由词进行全文检索或主题检索，中文数据库限制儿童相关检索词，英文数据库应用儿童人群过滤器，所有研究均限制RCTs，不限制发表语言，另外采用“组胺H受体拮抗剂”等相关检索词补充纳入可能符合纳入标准的文献。检索时间均从建库至2021年8月31日，手工检索纳入研究的参考文献列表作为补充。

1.3 文献筛选和资料提取

由2位研究者独立筛选文献、提取资料和数据并交叉核对，所有文献的纳入均由2位研究者共同决定，如有必要，与作者或资助方取得联系获取缺失或未发表数据按预先设计的资料提取表提取资料和数据，主要包括：纳入研究的第一作者、发表年份、变态反应性疾病、国家/地区、单中心或多中心、纳入患者的例数、年龄、性别、试验疗程、干预组和对照组的用法用量、有效性指标、安全性指标和生活质量指标。以上步骤，如遇分歧通过讨论或咨询第3位研究者解决。

1.4 偏倚风险评价与证据质量评价

采用Cochrane手册5.1.0推荐的Risk of Bias工具对纳入的RCTs进行偏倚风险评价，包括随机序列生成、分配隐藏、对患者和试验人员实施盲法、对结局评估者实施盲法、结果数据完整性、选择性报告、其他偏倚。研究者分别从上述7个角度以“高偏倚”、“低偏倚”和“风险不确定”进行风险评价。以上步骤，均由2名研究者独立评价并交叉核对，如遇分歧通过讨论或咨询第3位研究者解决。

采用推荐分级的评价、制订与评估(grading of recommendations assessment，development and evaluation，GRADE)工具评价研究结果的证据质量，RCTs起始质量为高质量，通过评估研究偏倚、不一致性、不精确性、间接性和发表偏倚5个维度进行降级，将研究结果评为高(A)、中(B)、低(C)和极低(D)质量四级。考虑到单个研究结局的不一致性与发表偏倚无法评估，本研究仅对不少于2个研究的合并结果进行GRADE评价。以上过程均由2位研究者独立完成，如遇分歧，则通过讨论或咨询第3位研究者解决。

1.5 统计分析

采用Cochrane协作网提供的Revman5.3软件对具有同质性的研究(如基线相近、干预措施可比、相同的结局指标)进行Meta分析，二分类变量使用风险比(risk ratio，RR)作为效应分析统计量，连续型变量则采用均数差(mean difference，MD)作为效应指标，各效应量给出点估计值和95%置信区间(confidence interval，CI)，异质性采用检验和定量判断，若研究结果间存在异质性(≥25%或<0.1)，则首先分析异质性来源，进行亚组分析或敏感型分析，否则采用随机效应模型，或仅描述性分析；若异质性较小(<25%且≥0.1)，则采用固定效应模型。

2 结果

2.1 文献筛选流程及结果

初步检索共获得332篇文献，经过逐层筛选后，最终纳入12篇RCTs(图1)。纳入研究的疾病主要为慢性荨麻疹、变应性鼻炎、变应性结膜炎、特应性皮炎及其他混合过敏，共2296例患儿。

图1 文献筛选流程及结果

2.2 纳入研究的基本特征与偏倚风险评估结果

纳入RCTs的基本信息见表1，风险偏倚评估结果见图2、3。对于随机序列的产生，2篇采用随机数字表法，1篇为区组随机，1篇采用计算机产生的列表，1篇按就诊顺序(高风险)，其余研究未提及具体随机化方法；对于分配隐藏，1篇采用密闭信封，3篇采用中心分配法，其余研究未进行具体描述；对于盲法，1篇为三盲试验，7篇为双盲试验(结局评估人员不清楚)，2篇开放试验(分别是均未施盲和仅对结局评估者施盲)，其余研究未提及盲法；对于数据完整性，3篇无脱落，2篇有脱落但未说明原因及脱落后两组差异，其余研究虽有脱落但两组无差异；所有研究报告偏倚均为低风险，未发现其他偏倚。

表1 纳入研究的基本特征

续表1

图2 纳入研究风险偏倚图

图3 纳入研究风险偏倚总结图

2.3 临床有效性、安全性和生活质量评价

2.3.1 有效性评价：3篇在中国开展的RCTs研究了LCTZ对比安慰剂或阳性药物在儿童慢性荨麻疹的临床治疗有效性，因对照药物不同，仅作描述性分析。LCTZ与安慰剂相比可显著提高临床有效率(93.22%81.20%，<0.01)，且疾病复发率更低(14.06%23.44%)，治疗后血清IgE更低(<0.01)；治疗28 d后，LCTZ与CTZ(87.18%83.33%)、与氯雷他定(loratadine，LT)(84.64%64.29%)或与地氯雷他定(DLT)(78.95%81.20%)相比临床有效率无差异(>0.05)。LCTZ与CTZ在治疗14或28 d后的症状体征评分变化无差异。LCTZ与LT相比，治疗前后血清总IgE变化无差异(>0.05)。

对于变应性鼻炎，3篇RCTs报道了症状总评分(total symptom score，TSS)的下降幅度，Meta分析结果显示在第2周和第4周时异质性较大，在排除明显的临床和方法学异质性后，采用随机效应模型进行合并，结果显示LCTZ相比安慰剂在治疗后2、4、6、8和12周的TSS评分下降幅度均更大(治疗后2和4周，C级，不一致性、发表偏倚)，且下降幅度基本随治疗时间增加而增加(图4)。但LCTZ在治疗后8和12周时的TSS下降幅度显著小于CTZ；在花粉导致的变应性鼻结膜炎患儿中，相比鼻用皮质类固醇(intranasal corticosteroids，INCS)，使用LCTZ无打喷嚏症状的天数更少(=0.017)、无眼痒症状的天数更多(=0.022)，其余症状(鼻塞、鼻痒、流涕、眼红、流泪)差异无统计学意义，两者使用抢救性药物的天数也无差异(=0.591)。治疗后12周，LCTZ相比CTZ或安慰剂，血清IgE水平变化差异无统计学意义。

图4 LCTZ相比安慰剂变应性鼻炎TSS森林图

对于变应性鼻炎并发哮喘患者，LCTZ相比DLT或安慰剂，在治疗后7或14 d的鼻炎及哮喘症状体征评分更低(<0.05)，血清总IgE水平，LCTZ则比DLT或安慰剂更低(<0.05)，但在治疗28 d后，三组症状评分和IgE水平无差异。

部分特应性皮炎患儿并发荨麻疹，LCTZ相比安慰剂，可显著降低该人群的荨麻疹发作率(27.5%.41.6%，<0.001)，但两组需要全身H受体拮抗剂作为抢救性治疗的比例差异无统计学意义(=0.55)。

2.3.2 安全性评价：8篇RCTs的Meta分析结果显示，LCTZ相比安慰剂(=0.95，C级，不精确性、发表偏倚)、LT(=0.47)或CTZ(=0.07，D级，偏倚风险、不精确性、发表偏倚)的总AEs(嗜睡、疲倦或恶心呕吐)发生率差异无统计学意义，LCTZ相比DLT的总AEs发生率更低(=0.03)(图5)。所有纳入的研究均未发现LCTZ相关的严重AEs，绝大部分研究报道的AEs均程度轻微且可耐受，并在后续治疗中好转，不影响患儿正常的生活、学习以及各项发育和技能。

图5 LCTZ相比对照组总AEs发生率森林图

7篇RCTs的Meta分析结果显示，嗜睡发生率，LCTZ与安慰剂(=0.99，C级，偏倚风险、不精确性)、DLT(=0.59，C级，偏倚风险、不精确性)或CTZ(=0.07，C级，偏倚风险、不精确性)的差异无统计学意义(图6)。4篇RCTs的Meta分析结果则显示，LCTZ与安慰剂(=0.54，D级，偏倚风险、不精确性、发表偏倚)、LT(=0.47)或DLT(=0.49)的头痛发生率差异无统计学意义(图7)。3篇研究报道了上呼吸道感染的发生率，结果均提示LCTZ与安慰剂的差异不具统计学意义。其余AEs，如口干、疲倦、恶心呕吐及精神行为等，LCTZ与对照组差异均无统计学意义。

图6 LCTZ相比对照组嗜睡AEs发生率森林图

图7 LCTZ相比对照组头痛AEs发生率森林图

2.3.3 生活质量评价：4篇研究采用儿童过敏性鼻结膜炎生活质量问卷(Paediatric Rhinoconjunctivitis Quality of Life Questionnaire，PRQLQ)评估LCTZ的生活质量，由于报道结果形式差异较大，仅作描述性分析。相比安慰剂，LCTZ治疗后1周(=0.015)和2周(=0.014)PRQLQ评分改善更多，且LCTZ治疗后2周的改善幅度更大(33.7%19.2%)；LCTZ(-24.09±16.82)治疗12周后的PRQLQ评分改善优于安慰剂(1.63±5.13)，但与CTZ(-19.73±11.04)相比差异无统计学意义。另有1篇研究报道LCTZ治疗后3个月相比1个月时，LCTZ的PRQLQ评分显著降低(<0.01)，但安慰剂则无变化。

3 讨论

组胺在多种变态反应性疾病的病理生理学与症状中扮演着重要角色，因此AHs的应用非常广泛，其中以拮抗H最为重要。作为新型第二代AHs，LCTZ相比其他AHs在儿童(尤其是小年龄儿童)中应用的比较尚无明确结论。本研究采用系统评价与Meta分析，综合评估LCTZ用于儿童变态反应性疾病的有效性、安全性与对生活质量的影响，为LCTZ在儿童的应用决策提供了基于当前最佳的整合证据。主要结果提示，儿童应用LCTZ的研究证据集中在慢性荨麻疹、变应性鼻结膜炎、特应性皮炎等疾病，相比安慰剂具有显著的有效性、生活质量以及相当的安全性，相比其他AHs则无显著差异。该结果与LCTZ用于成人慢性荨麻疹的治疗效果基本一致；但用于成人变应性鼻炎中，LCTZ的疗效可能优于LT。目前，尚无6个月龄以下儿童的临床研究数据。

LCTZ具有一定的药效学和药动学优势。其对组胺H受体具有高度选择性，其亲和力比CTZ高2倍，高于LT和非索非那定等，但低于DLT；LCTZ与组胺H受体的分离非常缓慢，半衰期约为142 min，远长于LT(5 min)、CTZ(6 min)和非索非那定(62 min)。口服LCTZ已被证明可迅速而广泛吸收，表观分布容积在所有AHs中最低(约为0.4 L/kg)，因此可较好地在组胺H受体周围聚集，而非分布在脂肪或细胞内。6至11岁儿童口服LCTZ(5 mg)，可在1 h内起效，并在单次给药后28 h内维持着显著的抗组胺活性，这与健康成年人的药代动力学参数相似。但在婴幼儿中，由于消除速率增加，LCTZ可能需要增加剂量或给药频次。尽管LCTZ具有潜在的药动学和药效学优势，但当前RCTs证据尚未发现LCTZ与其他AHs在儿童中应用的有效性差异。

第二代AHs的安全性和耐受性普遍良好，但临床仍应警惕儿童使用LCTZ的潜在不良事件，包括中枢抑制(嗜睡)、头痛和口干、心脏毒性(QTc/QT间期延长)、精神异常以及对学习和智力影响等风险。有研究显示，LCTZ单剂量给药后的大脑H受体占有率低于10%，属于非镇静抗组胺药(占有率<20%)。然而，基于RCTs的系统评价研究结果和实际临床观察提示，LCTZ仍可产生一定的镇静作用(相比安慰剂，RR：1.67；95%：1.17，2.38，=0%)，与DLT、LT、奥洛他定、非索非那定或氮卓斯汀等类似。另外，基于真实世界安全性数据分析提示，LCTZ与儿童癫痫发作有关。

本研究具有一定的创新性和局限性。首先，本研究是首个全面评估LCTZ治疗儿童变态反应性疾病价值的系统评价与Meta分析，并采用GRADE系统对结局的可信度和稳定性进行评估。然而，由于儿童人群证据的数量与质量有限，定量合并结果的GRADE分级为C级或D级，因此本研究结论仍需进一步设计良好、样本量充足的临床研究予以证实。另外，鉴于变态反应性疾病的特殊性，本研究的结局指标包括主观评分，其可信度易受到选择偏倚的影响；由于纳入研究数量的限制，部分指标的发表偏倚无法准确评估。最后，本研究用生活质量改善情况间接体现患儿用药后的依从性，未来应进一步开展患儿服用AHs依从性的研究。

综上所述，LCTZ治疗儿童变态反应性疾病具有良好的有效性和安全性，可以提高患儿的生活质量，但相比其他AHs则无差异。仍需开展进一步临床研究探讨LCTZ相比其他AHs的应用价值，以及其应用于儿童的长期安全性。

本文所有作者均无相关利益冲突。