重症急性胰腺炎并发结肠瘘愈合患者非手术愈合的相关因素分析

陈法喜，许 尧，姜方方，凤 鸣，张敬柱，童智慧，李百强，李维勤

0 引 言

消化道瘘是重症急性胰腺炎(severe acute pancreatitis，SAP)的常见并发症，发生率约为3%～47%[1]。多项研究表明胰腺周围坏死组织感染(infected pancreatic necrosis，IPN)是消化道瘘形成的危险因素[2]。而结肠瘘是消化道瘘中最常见的形式之一，占4%～44%[3-4]，虽然目前营养支持、感染的控制、IPN的处理方式等方面取得了巨大进展，但SAP并发结肠瘘患者的死亡率仍高达10%～67%[5-6]。既往结肠瘘的主要治疗方法是早期通过手术行末端回肠造口，后期再行造口还纳。根据重症急性胰腺炎共识指南以及国内外关于SAP并发结肠瘘的相关研究及报道我们发现SAP并发结肠瘘相关非手术愈合因素主要包括：液体复苏、合理的营养支持以及相关并发症的处理等[7-8]。近年来，本研究团队在综合国内外研究成果的同时，结合本中心收治相关患者的实际情况，在临床实践中摸索出SAP并发结肠瘘非手术愈合的方法，取得较为满意的临床效果[9]。目前关于SAP并发结肠瘘愈合患者非手术愈合的影响因素相关研究较少。因此本研究回顾性分析144例SAP并发结肠瘘愈合患者资料，并探究可能影响SAP并发结肠瘘患者非手术愈合的相关因素。

1 资料与方法

1.1 临床资料选取2013年1月1日至2020年12月31日东部战区总医院重症医学科收治的144例SAP并发结肠瘘愈合患者。其中男103例，女41例。纳入标准：SAP并发结肠瘘，且结肠瘘最终治愈的患者。排除标准：恶性肿瘤、长期使用激素、慢性胰腺炎、胰腺肿瘤、胰腺外伤、炎症性肠病、结肠手术史、年龄<18岁及>75岁的患者。SAP的诊断标准：诊断及分级标准参照修订版亚特兰大诊断标准[10]。IPN的诊断标准：参照IAP/APA2013指南推荐[11]：胰腺周围坏死组织内的“气泡征”、首次细针穿刺抽液培养阳性(不常规推荐)。持续炎症-免疫抑制-分解代谢综合征(Persistent Inflammation-immunosuppression And Catabolism Syndrome，PICS)诊断标准：①住ICU时间≥14 d；②C反应蛋白>500 μg/L，视黄醇结合蛋白<10 mg/L；③外周血总淋巴细胞<0.8×109/L；④血清白蛋白<30 g/L，肌酐/身高指数<80%，住院期间体重下降>10%或体质指数<18 kg/m2[12]。结肠瘘诊断方法：本研究中患者满足以上任意一项即诊断为结肠瘘，①经肛灌肠见造影剂从结肠腔溢出或窦道造影见造影剂经窦道进入结肠腔；②结肠镜检查证实出瘘口或在手术中证实。结肠瘘愈合标准：直接证据为经肛灌肠无造影剂外渗、窦道造影未见结肠显影、结肠镜未见瘘口。间接证据：患者引流管脱落后行全腹部CT平扫(检查前2 h～0.5 h内缓慢喝完20 mL碘海醇+500 mL纯净水)无造影剂外渗至结肠腔外，拔除腹腔引流管1个月后患者无发热、腹痛等表现，全腹CT原结肠瘘附近无脓腔或积液[13]。本研究经过医院伦理委员会的批准(批准号：2020DZGZRZX-062)，患者均签署知情同意书。

1.2分析指标记录患者以下数据：①入院时一般资料：年龄、性别、BMI、基础疾病、病因、并发症、急性生理学和慢性健康评估(Acute Physiology And Chronic Health Evaluation，APACHE)Ⅱ评分、序贯器官衰竭估计评分(sequential organ failure assessment，SOFA评分)、CT评分；②临床数据：全身系统性和胰腺炎特异性并发症，全身性系统性并发症包括：急性呼吸窘迫综合征(acute respiratory distress syndrome，ARDS)、急性肾损伤(acute kidney injury，AKI)、急性肝损伤(acute liver injury，ALI)、低血容量性休克、脓毒症、肠梗阻；胰腺炎特异性并发症包括：肠瘘、腹腔高压(intra abdominal hypertension，IAH)、腹腔出血、门静脉系统血栓形成(portal vein thrombosis，PVT)、IPN坏死范围。③其他临床资料：IPN的处理方式、结肠瘘后新发器官衰竭及应用肠外营养、PICS。

1.3临床综合治疗策略①营养支持：SAP患者怀疑或确诊结肠瘘后，瘘口引流良好且无临床恶化征象者，继续鼻饲肠内营养。表现出感染加重迹象，且考虑与结肠瘘漏出物有关，暂停肠内营养者，改为肠外营养，并留置“黎氏双套管”持续负压冲洗(continuous negative pressure irrigation，CNPI)，72 h内未发生临床改善者，先行肠造口转流消化液，控制感染源，择期恢复肠内营养；建立CNPI后，症状好转者，继续鼻饲肠内喂养。②腹腔引流：对所有结肠瘘患者瘘口周围放置“黎氏双套管”，进行持续负压冲洗，放置方式有手术、CT引导、X射线下等几种方式。③非手术治疗路径：在保证营养支持、腹腔引流良好等基础上，每月窦道造影评估一次结肠瘘，明确内外瘘口解剖，动态调整“黎氏双套管”及引流管位置，对腹腔脓肿及结肠瘘进行积极有效引流，并适时更换引流管的类型，促进窦道及瘘口愈合，同时辅以微创技术以促进非手术愈合，如半年后仍未愈合或治疗过程中患者出现感染恶化者，可行手术治疗，本研究亦采取此方法。

2 结 果

2.1 一般资料144例SAP并发结肠瘘愈合患者中77例患者非手术愈合，67例患者为手术愈合，非手术愈合率为53.5%。与手术愈合患者比较，非手术愈合患者BMI水平更高(P=0.013)，而胆囊炎(P=0.045)和糖尿病(P=0.009)的发生率更低。疾病临床特征方面，非手术愈合患者CT评分(P<0.001)和SOFA评分(P=0.006)显著低于手术愈合患者，且急性肾损伤(P=0.025)、PICS(P<0.001)和结肠瘘后新发器官功能衰竭(P<0.001)发生率更低。此外，非手术愈合组中IPN坏死范围>50%患者占比24.7%，显著低于手术愈合组所占比例(50.7%，P=0.005)。见表1、表2。

表1 SAP并发结肠瘘愈合患者的基线数据和临床特征

2.2SAP并发结肠瘘非手术愈合的单因素分析将可能影响非手术愈合的潜在混杂因素纳入单因素Logistic回归模型，结果显示，糖尿病(P=0.012)、胆囊疾病(P=0.046)、SOFA评分(P=0.014)、CT评分(P=0.001)、AKI(P=0.027)、腹腔出血(P=0.001)、IPN手术处理(P<0.001)、发现结肠瘘后应用肠外营养(P<0.001)、结肠瘘后新发器官功能衰竭(P<0.001)、IPN坏死范围>50%(P=0.021)、PICS(P<0.001)均对SAP并发结肠瘘患者非手术愈合有影响。见表3。

2.3SAP并发结肠瘘非手术愈合的多因素分析将年龄、性别、BMI和单因素Logistic模型中P<0.1的共15项变量纳入多因素logistic模型，以结肠瘘是否愈合为因变量，以单因素分析中P<0.1的因素为自变量，结果显示糖尿病(P=0.026)、IPN手术处理(P=0.017)、发现结肠瘘后应用肠外营养(P=0.015)、结肠瘘后新发器官功能衰竭(P=0.026)、PICS(P<0.001)为SAP并发结肠瘘患者非手术愈合的相关因素。见表4。

表4 SAP并发结肠瘘愈合患者非手术愈合的多因素Logistic回归模型分析

3 讨 论

SAP早期常合并多器官衰竭(multiple organ failure，MOF)，后期则常出现IPN，这使SAP的临床治疗较为复杂[14-15]。SAP并发结肠瘘患者的病程显著延长，死亡风险显著增加，为患者和社会带来了沉重的经济负担。SAP并发结肠瘘的原因有消化酶或感染的坏死组织对结肠组织的侵蚀、外部压迫结肠，结肠系膜血管血栓形成或肠系膜动脉受压引起的结肠缺血，以及侵入性操作医源性损伤所致[1,16-18]。

通常大部分SAP并发的上消化道瘘可通过非手术治疗愈合[19]，结肠瘘非手术愈合比例较低[1,20]。随着临床营养支持与外科手术、微创操作的进步，现对结肠瘘瘘口流量小的患者，亦可采取保守方法治疗[21-22]。

“黎氏双套管” 的诞生以其独特的性能明显改善引流，减轻局部感染状态，加速感染性窦道愈合，缩短住院时间，减少住院费用，在肠瘘治疗中发挥着不可替代的作用[23-25]。本中心的结肠瘘患者确诊后，通常在CT或X线下调整双套管至最佳位置，充分引流脓液及粪渣。

此外，营养状况也是此类患者死亡的重要预测因素，营养支持在其综合治疗中作用很大，应贯穿治疗全过程，并以肠内营养为主[26-27]。本研究中全部患者在病情允许的情况下，积极给予肠内营养，有45.1%的患者因结肠瘘后出现感染控制不佳而短期使用TPN。

通过上述临床治疗策略，我中心SAP并发结肠瘘患者非手术治愈率达53.5%，显著高于既往文献报道[1,9]，为全面探究SAP合并结肠瘘患者非手术愈合的相关因素，本研究纳入了可能有影响的41项相关因素进行单因素分析，结果显示，糖尿病、胆囊疾病、APACHE II评分、SOFA评分、CT严重度指数、AKI、腹腔出血、IPN开腹手术、结肠瘘后新发器官衰竭及应用肠外营养、IPN坏死范围>50%以及并发PICS是影响SAP并发结肠瘘患者非手术愈合的主要相关因素。糖尿病、胆囊疾病提示患者基础疾病较多，常合并有代谢综合征，应动态监测其血压、血糖、血脂等指标，及时干预和全程管理，利于患者恢复；APACHE II评分、SOFA评分、CT严重度指数等提示患者发病时病情较重，胰腺外炎症侵犯较重，当继发感染时，胰腺周围的感染性坏死物、腹腔脓肿、小网膜囊和结肠后区积液等常可造成肠管的压迫性损伤和肠壁微循环障碍，而且持续存在的残余感染灶容易引起肠道麻痹及组织水肿，增加消化道瘘发生风险，不利于结肠瘘的愈合。

进一步多元回归分析提示，糖尿病、IPN开腹手术、结肠瘘后新发器官衰竭及应用肠外营养、PICS为影响SAP并发结肠瘘患者达到非手术愈合的独立相关因素。IPN开腹手术在钝性分离炎性粘连及清除坏死组织等操作中，会破坏正常的解剖结构，容易损伤附近的肠管及其系膜血管，增加消化道瘘的风险；结肠瘘后新发器官衰竭及应用肠外营养提示炎症反应较重，若不及时纠正，器官损害不断加重，威胁生命安全，不利于非手术愈合；国外学者提出的PICS以恶性营养不良，反复院内感染，呼吸机依赖和高病死率为主要特征[12,28]。李百强等[29]研究表明PICS患者的体重明显减轻，营养状况明显恶化。这表明，并发PICS的SAP合并结肠瘘患者遭受了严重而持续的分解代谢，尽管所有患者在入院早期即开始行肠内营养支持，提供了充足的能量和蛋白质[29-31]，但病程中很多PICS组患者，出现了肌肉萎缩、体重下降，最终仍表现为衰弱和营养不良。因此，在SAP救治全过程中应努力通过积极的肠内营养支持、参与感染灶的清除、免疫功能调节、增强合成代谢，促进患者体质及营养的改善，避免患者陷入PICS的泥潭，从而促进患者结肠瘘的非手术愈合。

本研究提示本中心所采用的以“黎氏双套管”持续负压冲洗引流联合营养支持为主，同时给予膳食纤维促进大便成型、谷氨酰胺促进肠粘膜的生长、适当的锻炼促进腹腔黏连松解及合成代谢，灵活选用多种微创操作等综合治疗方案，可实现较高比例的SAP并发结肠瘘患者非手术愈合。当然，本研究存在一定的局限性，首先，此研究为无对照组的观察性研究，其结果为观察性结果；其次，本中心患者来自全国各地经过当地的筛选，不能代表该病种实际的致病相关因素。本研究发现患者的基础疾病、胰腺炎发作时情况、IPN的处理方式以及PICS均对SAP并发结肠瘘患者的非手术愈合有影响，这也提醒我们，在综合处理过程中应积极针对相关因素进行综合干预治疗，以利于提高非手术愈合率。