妊娠期糖尿病患者血清中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白表达及与病情关系

何英姿 张亚芳 符爱贞 陈 巍

1.海南省海口市妇幼保健院(571100)；2.海南省妇女儿童医学中心

妊娠期糖尿病(GMD)是妊娠期特有的糖代谢紊乱妊娠并发症之一，加强孕期早期GDM检测对改善妊娠结局和疾病预后有重要意义[1]。目前医学界对GDM的致病机理尚未明确，但近年基础研究发现中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白(NGAL)可能影响糖尿病发病过程。Dimitra等[2]报道胰岛素依赖孕妇血清NGAL水平显著高于正常妊娠孕妇，初步提示NGAL对妊娠期糖代谢异常产生一定影响。钟开义等[3]研究认为NGAL与2型糖尿病及并发肾病具有密切联系。由此可见，NGAL在胰岛素抵抗、糖尿病的发病和进展中发挥重要作用。因此，本文结合GDM病例分析血清NGAL表达在GDM病情进展中的作用。

1 资料与方法

1.1 临床资料

经院伦理委员会批准同意，回顾性分析本院自2018年1月—2019年12月行规律性产前检查及分娩的136例孕妇临床资料，其中GDM孕妇68例为观察组，健康孕妇68例为对照组。纳入标准[4]：①单胎、初次妊娠；②观察组孕妇符合GDM临床诊断标准；③对照组孕妇无任何妊娠并发症，且年龄、孕周等基础资料与观察组相匹配；④获得孕妇及家属知情本研究，并签署知情同意书。排除标准：①合并其他妊娠并发症；②采用辅助生殖技术受孕；③患严重肝肾功能不全、肺功能异常、内分泌系统疾病、血液系统疾病、恶性肿瘤等疾病；④无法配合完成本研究。

1.2 方法

分别在孕早期(9～12周)、孕中期(13～27周)及孕晚期(≥28周)收集孕妇空腹静脉血离心取上清，葡萄糖氧化酶法检测空腹血糖(FBG)，化学发光法检测胰岛素(FINS)并计算胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)。酶联免疫吸附法测定NGAL水平。试剂盒购自R&D Systems公司，全自动生化分析仪为Siemens ADVIA 2400。

1.3 观察指标

观察两组孕妇在各孕期血清NGAL及相应FBG、FINS、HOMA-IR水平变化，分析血清NGAL水平与GDM发病及病情进展关系。通过logistic回归分析法建立血清NGAL与FBG、FINS、HOMA-IR逐步回归模型分析其相关性。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 两组孕妇不同孕期血清NGAL及FBG、FINS、HOMA-IR水平比较

两组孕妇年龄、孕周等无差异(P>0.05)。孕妇血清NGAL及FBG、FINS、HOMA-IR水平观察组孕早期、孕中期及孕晚期均高于对照组，且观察组孕晚期、孕中期高于孕早期(P<0.05)；对照组孕中期、孕晚期血清NGAL水平高于孕早期(P<0.05)；两组孕中期与孕晚期血清NGAL及FBG、FINS、HOMA-IR水平无差异(P>0.05)。见表1。

表1 两组不同孕期血清各指标水平比较

2.2 血清NGAL与FBG、FINS、HOMA-IR相关性

以血清NGAL水平为因变量，FBG、FINS、HOMA-IR水平为自变量，采用logistic逐步回归分析法建立回归方程。回归分析结果显示，FBG、FINS、HOMA-IR均为血清NGAL水平升高的独立影响因素(P<0.01)。见表2。

表2 血清NGAL水平与各指标相关性分析

3 讨论

GDM是指妊娠前糖代谢正常或潜在糖耐量减退，妊娠期首次出现糖代谢紊乱或胰岛素抵抗的妊娠期特有并发症[5]。相关数据显示[6]，孕妇糖尿病患者中90%成为GDM，而我国GDM整体发病率为1%～5%。研究表明[7]，正常妊娠中随着孕周增加，孕母体内性激素分泌量逐渐增加，也一定程度影响胰岛素敏感性，但这类改变在健康孕妇机体表现并不明显。对于妊娠前存在潜在糖耐量减退或妊娠期空腹血糖受损孕妇，随着孕周增加及体内多因素共同影响下可形成GDM，但具体何种因素共同导致GDM是研究热点。虽然目前对GDM的发病机制尚未明确定论，但大量临床研究揭示机体炎性反应可能参与了GDM的发病及进展过程[8-10]。

NGAL是一种广泛表达于人体中性粒细胞、血管内皮细胞、脂肪细胞、平滑肌细胞等脂质运载蛋白之一[11]。随着对NGAL研究的不断深入，认为NGAL可介导血小板活化因子、脂多糖等多种亲脂性炎症因子，在清除炎性介质和调节炎症反应过程中发挥重要作用[12]。近年一些研究认为NGAL参与肥胖、糖脂代谢、胰岛素抵抗等生理过程，可能是导致糖尿病发病的影响因素之一。Kaul等[13]报道NGAL在2型糖尿病发病过程中发挥不可忽视的影响；Amoah等[14]认为2型糖尿病患者血清NGAL高表达可能揭示NGAL参与2型糖尿病病情进展过程；Fufaa等[15]则认为NGAL与糖尿病发病具有一定关联性，表现在糖尿病患者血清NGAL显著高表达。GDM作为一种糖脂代谢功能异常疾病，病情进展中伴慢性炎症反应，因此NGAL可能在GDM孕妇血清中出现相应变化。

在本研究中，观察组孕妇在不同孕期血清NGAL水平均高于对照组，此外，孕中期、孕晚期NGAL水平高于孕早期，提示随着孕周增加GDM孕妇血清NGAL水平升高，而到孕中期及晚期维持较高水平。相比于GDM孕妇，健康孕妇在孕中期、孕晚期时血清NGAL水平高于孕早期，这可能是正常妊娠生理过程中随着孕周增加而产生的正常生理现象。本研究分析了观察组不同孕周FBG、FINS及HOMA-IR水平变化情况，结果可见孕中期及孕晚期孕妇FBG、FINS及HOMA-IR水平高于孕早期，而孕中期与孕晚期变化不显著。分析认为：一方面孕早期是发现GDM的关键时期，而确诊GDM后即使干预治疗也无法彻底恢复孕妇糖代谢功能，因此会在孕早期至孕中期存在病情进展可能，此时孕妇血清NGAL也会相应持续升高；另一方面，随着确诊GDM后普遍干预治疗，孕妇FBG、FINS及HOMA-IR水平可被维持在相对稳定状态，此时血清NGAL水平也会相对稳定。

GDM病情进展与胰岛素抵抗、胰岛素细胞功能持续受损密切相关，而造成胰岛素抵抗的关键在于胰岛素敏感性下降。相关研究表明[16]，NGAL高表达可抑制噻唑烷二酮水平，而噻唑烷二酮可增加胰岛素敏感性，因而NGAL高表达可能增加胰岛素抵抗，从而影响GDM病情进展。本研究回归分析NGAL与GDM相关性表明，FBG、FINS、HOMA-IR均为血清NGAL水平升高的独立影响因素。表明，血清NGAL高表达可影响GDM孕妇FBG、FINS、HOMA-IR水平变化，推测孕妇血清NGAL可能参与了GDM病情进展过程。

综上所述，本研究发现孕妇血清NGAL高表达与GDM病情进展有一定关联性。提示临床可将血清NGAL作为早期临床诊断GDM及评价病情进展、预后参考指标之一。