二甲双胍联合胰岛素治疗糖尿病合并妊娠对患者血糖控制及围产结局效果

徐 辉 李 毅 白 静 唐云琳 蒲 丽 彭 菲

四川大学华西广安医院(638000)

糖尿病合并妊娠为患者孕前确诊1型糖尿病、2型糖尿病或特殊类型糖尿病[1]。患者孕前血糖耐量异常，由于胰岛功能衰竭或降低，处于胰岛素相对不足状态，其空腹或餐后血糖水平均较高并在妊娠期会加重[2]。与妊娠期糖尿病患者相比，糖尿病合并妊娠患者出现肾脏、视网膜病变等并发症的风险较高，且围产期不良结局风险提升[3]。糖尿病合并妊娠患者的胰岛功能较妊娠期糖尿病患者差，血糖波动系数、低血糖时间比等均更高，治疗难度更大[4]。目前临床推荐孕期首选胰岛素，而应用二甲双胍需充分告知患者利弊，目前国内有关二甲双胍与胰岛素联用治疗糖尿病合并妊娠的报道较少。本研究联合应用二甲双胍及胰岛素，探究治疗糖尿病合并妊娠效果，为临床应用提供参考。

1 资料和方法

1.1 一般资料

选取2018年12—2020年1月本院常规产前检查并分娩的糖尿病合并妊娠患者104例，随机数表法分为对照组及联合组各52例。纳入标准：①孕前符合糖尿病诊断标准[5]，单胎妊娠；②年龄20～45岁；③患者自愿参与并签署知情同意书。排除标准：①合并严重心、肝、肾、脑功能损害或慢性疾病；②继发性糖尿病；③孕前3个月内或孕期出现糖尿病急性并发症；④对本研究所用药物抵抗或不耐受。本研究经本院伦理委员会审批。

1.2 治疗方法

两组患者均制定个体化糖尿病饮食方案，进行饮食及生活方面的干预，并接受胰岛素治疗。血糖控制目标：空腹血糖(FBG)<5.3mmol/L，餐后1h血糖<7.8mmol/L，餐后2h血糖(2hPG)<6.7mmol/L。当单用胰岛素血糖无法达标时，联合组加用二甲双胍[重庆科瑞制药(集团)有限公司，0.25g]从小剂量开始，逐渐加至1500～2000mg/d，分2～4次口服。对照组仅增加胰岛素剂量。以上治疗方案均持续至分娩。

1.3 指标检测

①血糖控制：孕早期(0～13+6周)、孕中期(14～27+6周)、孕晚期(28周及以后)采用全自动生化分析仪测定孕妇血清FBG、2hPG水平，乳胶免疫凝集法测定糖化血红蛋白(HbA1c)水平，溴钾酚紫发测定糖化白蛋白(GA)水平。②胰岛功能：治疗前及分娩前化学发光法测定FINS，计算胰岛β细胞功能指数(HOMA-β，胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)。③炎症因子及疾病相关因子：治疗前及分娩前取孕妇晨空腹静脉血，酶联免疫吸附法测定急性时相血清淀粉样蛋白A(ASAA)、白细胞介素-6(IL-6)，胰高血糖样肽-1(GLP-1)、omentin-1水平。⑤围产结局：剖宫产、早产、孕期并发症、低出生体重儿、巨大儿、新生儿低血糖、其他新生儿并发症。⑥用药安全性：参照世界卫生组织关于药物常见不良反应分级标准，共计4级，1级安全、无任何不良状况；2级相对安全，若出现不良事件，无需特效干预，可以继续研究；3级存在安全性问题，但经积极干预后可继续研究；4级存在严重安全问题，需立即停止用药，终止研究。

1.4 观察指标

比较两组治疗后不同时期血糖控制情况，治疗前及分娩前胰岛功能、炎症因子、疾病相关因子水平，围产结局和用药安全性。

1.5 统计学方法

2 结果

2.1 一般情况

联合组年龄(33.1±4.2)岁(23～39岁)，初产妇28例、经产妇24例，糖尿病病程(3.0±0.9)年(1～7年)；对照组年龄(33.8±4.3)岁(22～41岁)，初产妇31例、经产妇21例，糖尿病病程(3.1±0.8)年(1～8年)。两组比较无差异(P>0.05)。

2.2 不同时期血糖控制情况

FBG、2hPG、HbA1c、GA水平，孕早期联合组均低于对照组(均P<0.05)，孕中期及孕晚期两组无差异(P>0.05)。见表1。

表1 两组不同孕期血糖指标比较

分组例数孕中期FBG(mmol/L) 2hPG(mmol/L) HbA1c(%) GA(%) 联合组525.14±0.535.58±0.635.89±0.8914.20±2.32对照组525.26±0.505.70±0.666.10±0.8614.54±2.18 t1.1880.9481.2240.770 P0.2380.3450.2240.443

分组例数孕晚期FBG(mmol/L) 2hPG(mmol/L) HbA1c(%) GA(%) 联合组525.09±0.405.69±0.575.93±0.9313.41±1.50对照组525.17±0.425.79±0.546.05±0.8713.99±1.87 t0.9950.9180.6791.745 P0.3220.3610.4980.084

2.3 胰岛功能

分娩前两组HOMA-IR水平均低于治疗前，HOMA-β水平均高于治疗前(均P<0.05)，但两组间未见差异(P>0.05)。见表2。

表2 两组不同时期胰岛功能指标比较

2.4 炎症因子

分娩前两组ASAA、IL-6水平均低于治疗前(均P<0.05)，但两组间未见差异(P>0.05)，见表3。

表3 两组不同时期炎症因子指标比较

2.5 疾病相关因子

分娩前两组GLP-1、omentin-1水平均高于治疗前(均P<0.05)，但两组间无差异(P>0.05)。见表4。

表4 两组疾病相关因子指标比较

2.6 围产结局

联合组低出生体重儿、新生儿低血糖发生率均低于对照组(均P<0.05)，两组剖宫产、早产、孕期并发症、巨大儿、其他新生儿并发症发生率无差异(P>0.05)。见表5。

表5 两组围产结局比较[例(%)]

2.7 用药安全性

两组用药安全性构成比无差异(P>0.05)。见表6。

表6 两组用药安全性分级比较[例(%)]

3 讨论

糖尿病合并妊娠较妊娠期糖尿病更易导致孕妇发生多种并发症，血糖控制难度大，围产结局较差。高血糖是导致孕妇不良母婴结局的关键因素，早期积极有效的控制血糖对糖尿病合并妊娠患者有重要意义，但孕中后期随着患者胎盘功能增强，胰岛素抵抗会加重，单纯应用胰岛素控制血糖有一定难度，需探寻具有更好血糖控制效果的临床治疗方案[6]。

本研究应用胰岛素联合二甲双胍，FBG、2hPG、HbA1c、GA水平孕早期均低于对照组，孕中期及孕晚期时两组未出现差异，表明在治疗早期二甲双胍联合胰岛素较单纯胰岛素有更好的血糖控制效果。胰岛素在机体能够促进血液中葡萄糖吸收代谢，抑制糖原分解和糖异生，降低血糖水平，但糖尿病合并妊娠患者机体多存在胰岛素抵抗，影响胰岛素疗效[7]。二甲双胍能够通过抑制肝糖原异生、增加外周胰岛素靶细胞摄取等途径降糖，当与胰岛素合用时，可显著提高肝脏、肌肉等组织对胰岛素敏感性和利用率，达到更为理想的糖尿病治疗效果[8]；且不会刺激胰岛素B细胞分泌胰岛素，能够有效避免低血糖或过度肥胖的发生，安全性较高[9]。HOMA-IR、HOMA-β是评价胰岛素抵抗及胰岛素β功能的常用指标[10]。本研究中，治疗后两组患者HOMA-IR水平均低于治疗前，HOMA-β水平均高于治疗前，表明二甲双胍联合胰岛素或单用胰岛素均具有良好的改善胰岛功能效果。有研究显示糖尿病患者存在一定程度的炎症指标上升，并且微炎症状态会增加患者远期外周及中心血管并发症风险[11]。本研究对比治疗前后两组炎症指标水平显示，治疗后两组ASAA、IL-6水平均低于治疗前，但两组间未见差异，提示加用二甲双胍未对患者炎症状态产生明显影响。

GLP-1是肠道分泌的重要促胰岛素分泌激素，可促进胰岛素分泌进而影响机体糖代谢[12]。有研究显示2型糖尿病患者存在GLP-1受体氨基酸序列变异，与GLP-1的结合亲和力下降，最终造成胰岛素分泌及敏感性降低[13]。omentin-1是增强人脂肪细胞胰岛素刺激糖代谢摄取的因子[14]。本研究治疗后两组患者GLP-1、omentin-1水平均高于治疗前，表明二甲双胍联合胰岛素在治疗中能够调节患者糖尿病相关因子GLP-1、omentin-1水平，这也可能是其发挥作用的机制之一，但仍需进一步研究验证。有研究表明，二甲双胍应用于妊娠期妇女不会导致新生儿出生缺陷及妊娠相关并发症[15]。本研究结果显示联合组相较对照组低出生体重儿、新生儿低血糖发生率更低，提示加用二甲双胍可一定程度改善围产结局。另外，两组用药安全性也无明显差异，说明加用二甲双胍未明显提升不良反应风险，用药安全性好。本研究受样本量较小、观测指标较少的限制，未来还需在此结果上进行大样本量、多观测指标研究，以进一步验证本研究结论。

综上所述，二甲双胍联合胰岛素能够有效控制糖尿病合并妊娠患者的血糖水平，且在孕早期效果更佳，并能降低新生儿低血糖风险，安全性较好。