心脑血管系统的影像评估对主要心血管不良事件的预测作用

李瑞 刘墨麒 黎佳璐 矫雪乔 王臣 杜祥颖 郭秀海

随着我国人口老龄化进程加速，心脑血管病等慢性非传染性疾病已成为严重威胁民众健康和致残、致死的首要原因[1]。心脑血管联合病变较常见，尤其常发生于老年人群中，不仅防治难度更大，预后更差，而且给家庭及社会造成了严重的经济负担。2012年美国心脏协会/美国卒中协会建议将动脉粥样硬化性卒中列为冠心病的等危症[2]，因此对高危患者进行心脑血管系统的综合评估，对于预防心脑血管病的发生至关重要。

心脑血管病共同的病理生理基础是动脉粥样硬化，动脉粥样硬化是一种全身性疾病，可同时累及颅内动脉和颅外动脉[3]，而且动脉粥样硬化负荷在不同的血管床之间可能有不同特点[4-5]。既往研究表明，发生动脉粥样硬化的血管床越多，所致血管事件的风险越大[6-7]。但目前的研究大多只关注于单个血管床的动脉粥样硬化负荷与心血管事件之间的关系，因此本研究的主要目的是探讨基于心脑一体化CT血管成像(CTA)的全身大血管斑块特点及血管狭窄情况对心血管不良事件的预测作用。

1 对象与方法

1.1 对象

前瞻性连续纳入2017年1月至2019年12月首都医科大学宣武医院神经内科接受心脑一体化CTA检查的患者，排除影像质量不佳影响分析的8例，最终328例有心脑血管疾病危险因素的患者纳入了统计分析，其中男158例，女170例；年龄35～89岁，中位年龄58.5(53.0，64.0) 岁。纳入标准：(1)有心脑血管疾病危险因素如高血压病、糖尿病、高脂血症等；(2)患者无心脑血管疾病病史；(3)患者及家属知情同意并接受心脑一体化CTA检查。

排除标准：(1)有对比剂过敏史；(2)严重肝、肾功能不全的患者(肾小球滤过率<60 ml/min)；(3)合并严重的心律失常，如心房颤动、心房扑动等不能进行心脑一体化CTA检查的患者；(4)影像质量不佳或有动脉支架影响斑块评估的患者。

本研究方案经首都医科大学宣武医院伦理委员会批准(伦理号：临研审[2018]071)。

1.2 研究方法

1.2.1一般资料收集：收集并记录患者的一般资料如年龄、性别、体质量指数及心脑血管病相关危险因素如高血压病、糖尿病、高脂血症等，以及进行的实验室检查如总胆固醇、低密度脂蛋白、三酰甘油、高密度脂蛋白等。

高血压病史：既往高血压病史，或多次不同日测量血压≥140/90 mmHg[8]；糖尿病史:有典型糖尿病症状，且随机血糖≥11.1 mmol /L或空腹血糖≥7.0 mmol/L，或葡萄糖耐量试验2 h血糖≥11.1 mmol /L，或既往有糖尿病病史口服降糖药物[9]；高脂血症史：既往有高脂血症病史，或三酰甘油≥2.3 mmol/L或总胆固醇≥6.2 mmol/L[10]。

1.2.2影像学检查方法：应用西门子第三代双源CT 扫描仪(Force，Siemens Healthcare，德国)进行扫描，扫描参数：探测器准直：2.0 mm×192.0 mm×0.6 mm；旋转时间：0.25 s；螺距3.2；管电压和管电流均采用自动调节技术。采用大螺距前瞻性心电门控扫描模式，扫描方向为从足向头，扫描范围从膈顶至颅顶(心脏+头颈部)。心率≤65次/min，扫描时采用舒张期成像，即R-R 间期的55%；心率>65次/min，采用收缩期成像，即R-R间期的30%[11]。注射对比剂采用Bolus-tracking方法[11]，对比剂使用碘海醇(OmniPaque 350，GE Healthcare，美国) ，总量50 ml，双筒高压注射器(Ulrich Medical，德国) ，流率4.5 ml/s 经肘静脉注射，在升主动脉根部设置感兴趣区[阈值为100 Hounsfield unit(HU)]，峰值时间延迟8 s开始扫描。

1.2.3图像后处理与分析：分别重建层厚0.75 mm的心脏和心脏加头颈部的横断面原始图像及3.00 mm的心脏与头颈部钙化积分图像。由两名影像科医师盲法阅片后进行图像重组及指标测量，二者阅片结果不一致时，同时进行再次阅片后商讨决定。

本研究主要评估了冠状动脉、主动脉弓、颅外颈动脉、颅内动脉4个部位的血管狭窄情况及斑块特点。钙化斑块定义为CT值≥130 HU的高密度区域，钙化斑块识别面积至少为0.5 mm2[12]；点状钙化定义为钙化斑块组织的长度<3 mm，且最大弧度<90°[13]；低密度钙化定义为钙化斑块的CT值<1 000 HU；高密度钙化定义为钙化斑块的CT值≥1 000 HU[14]。每个血管床(冠状动脉、主动脉弓、颅外颈动脉和颅内动脉)的总斑块数量是通过累加该血管中所有的斑块数量得出。血管狭窄的评价以各血管床最严重的狭窄程度计算，0分：无狭窄；1分：轻度狭窄，狭窄率<50%；2分：中度狭窄，狭窄率50%～75%；3分：重度狭窄，狭窄率>75%[15]。冠状动脉评分(coronary artery score,CAS)：1分，无狭窄或1个节段狭窄，狭窄率<50%；2分，≥2个节段狭窄，狭窄率均<50%；3分，1个节段狭窄，狭窄率≥50%；4分，≥2个节段狭窄，狭窄率均≥50%[16]。冠状动脉狭窄范围定义为左前降支、左旋支和右冠状动脉3支血管中狭窄率≥50%的血管支数[17]。

1.3 随访

患者进行心脑一体化CTA检查后，每6个月对患者进行电话、门诊或住院病历查询等多种途径进行随访，共随访2年，记录有无发生主要心血管不良事件(major adverse cardiovascular events，MACE)，并据此分为MACE组与无MACE组。MACE包括恶性心律失常、心肌梗死、心源性猝死、血运重建、脑血管缺血事件。恶性心律失常定义为引起血流动力学障碍，导致晕厥甚至猝死的心律失常，主要包括经心电图确诊的室性心动过速、心室颤动、多形性室性期前收缩、心房颤动伴预激综合征、严重窦性停搏、三度房室传导阻滞[18]。心肌梗死定义为有急性心肌缺血的临床证据，同时伴有异常心脏生物标志物证实的急性心肌受损[19]。心源性猝死定义为由于心脏疾病引起的急性症状出现后1 h内的突然死亡[20]。血运重建定义为再次入院进行支架或旁路移植治疗[21]。脑血管缺血事件定义为患者出现神经功能缺损症状，经头部影像学证实为短暂性脑缺血发作或缺血性卒中[22]。

1.4 统计学分析

2 结果

2.1 两组患者基线资料的比较

最终纳入分析的患者共有328例，发生MACE 59例(MACE组)，其中脑血管缺血事件26例，心肌梗死11例，恶性心律失常6例，血运重建14例，心源性猝死2例；未发生MACE 269例(无MACE组)。MACE组患者中位年龄高于无MACE组(P=0.006)，两组患者在性别、体质量指数、高血压病、糖尿病、高脂血症和血脂水平方面的差异均无统计学意义(均P>0.05)。见表1。

2.2 两组患者CTA影像特点的比较

两组患者的主动脉弓均未出现狭窄。MACE组的冠状动脉狭窄范围、狭窄程度及CAS，以及颅外颈动脉和颅内动脉的狭窄程度均高于无MACE组(均P<0.01)。见表2。

MACE组患者的四个主要血管床(冠状动脉、主动脉弓、颅外颈动脉和颅内动脉)的点状钙化、低密度钙化、高密度钙化和总斑块数量均显著高于无MACE组患者(均P<0.05)。见表3。

2.3 多因素Logistic回归分析

多因素Logistic回归分析结果显示，冠状动脉的点状钙化、冠状动脉狭窄程度越重和冠状动脉狭窄范围越大、颅外颈动脉的点状钙化是MACE发生的独立危险因素，主动脉弓高密度钙化是MACE发生的保护因素。见表4。

表2 MACE组和无MACE组有心脑血管疾病危险因素患者血管狭窄情况的比较[M(P25，P75)]

2.4 ROC曲线分析

根据多因素Logistic回归分析结果，心脑血管系统的影像评估包含了冠状动脉点状钙化、冠状动脉狭窄程度、冠状动脉狭窄范围和颅外颈动脉点状钙化。 ROC曲线分析结果显示，冠状动脉狭窄范围和冠状动脉狭窄程度对MACE预测的曲线下面积分别为0.875(95%CI:0.834～0.909，P<0.01)和0.904(95%CI:0.866～0.933，P<0.01)，低于心脑血管系统的影像评估对MACE的预测作用(均P<0.01)，其曲线下面积为0.927(95%CI:0.893～0.953，P<0.01)。见图1。

表1 MACE组和无MACE组有心脑血管疾病危险因素患者基线资料的比较

表3 MACE组和无MACE组有心脑血管疾病危险因素患者斑块特点的比较[M(P25，P75)，个]

表4 有心脑血管疾病危险因素患者MACE发生的影响因素的多因素Logistic回归分析结果

3 讨论

本研究结果表明，冠状动脉和颅外颈动脉的点状钙化、冠状动脉狭窄是MACE的独立危险因素。在冠状动脉狭窄的基础上，对心脑血管系统的斑块钙化特点进行评估可以提高对MACE的预测作用。

心脑血管系统的影像评估包含了冠状动脉的点状钙化、冠状动脉狭窄程度和冠状动脉狭窄范围、颅外颈动脉的点状钙化斑块

动脉粥样硬化是一种系统性疾病，可以累及多血管[23-24]。英国一项基于人群的研究发现，随着受累血管的增加，患者的5年死亡风险增加，在标准的动脉粥样硬化二级预防情况下，多血管受累患者的未来卒中复发风险及非卒中急性血管事件的风险仍然是增加的[25]。一项使用双源CT对无心脏症状的脑梗死患者进行冠状动脉病变筛查的研究显示，32.4%的患者有狭窄率>50%的冠状动脉狭窄[26]。Ahn等[12]研究表明，颅内动脉钙化积分与冠状动脉钙化积分显著相关，可作为缺血性卒中患者无症状冠心病的独立预测因子。由此可见心脑共病常见，全面准确地评价心脑血管系统的动脉粥样硬化负荷及其与心血管事件之间的关系，对于早期干预、降低心脑血管事件的发生具有重要的意义。

钙化是动脉粥样硬化发生发展的重要阶段，常被作为是识别动脉粥样硬化的标志[27-30]。既往关于钙化的研究多只关注于钙化的定性和定量评估，未对钙化的特点进行研究。近年来，越来越多的证据表明点状钙化是易损斑块的标志，与心血管缺血事件的发生密切相关[31-32]。急性心肌梗死患者的组织学结果上经常发现点状钙化的存在[33-34]。缺血性卒中患者点状钙化明显多于亚临床颈动脉粥样硬化性疾病患者[13]。同时有研究表明，钙化密度与冠心病和心血管疾病呈负相关；随着钙化密度的增加，斑块趋于稳定，冠心病和心血管疾病的绝对风险降低[35]。一项多中心病例对照研究结果显示，高密度钙化与患者未来发生急性冠状动脉事件的风险降低相关[14]。本研究显示MACE组的点状钙化多于无MACE组，在多因素分析时，冠状动脉和颅外颈动脉的点状钙化仍然是MACE的独立危险因素。对主动脉弓的高密度钙化斑块进行单因素分析时，其在MACE组的中位数高于无MACE组，但在多因素分析时发现主动脉弓的高密度钙化斑块是MACE的保护性因素，考虑到本研究的终点事件MACE是一个复合事件，高密度钙化可能对不同的心血管事件有不同的作用，因此，仍需大样本的长期随访研究来探讨高密度钙化与不同心血管事件的关系。由于钙化的发生发展是一个非常复杂的过程，不同的钙化特点对于心血管事件的临床意义仍需要进一步的病理和临床研究来证实。

既往的研究大多只关注于单个血管床中的动脉粥样硬化负荷，越来越多的证据表明，多血管床的斑块负荷评估对脑血管事件的预测价值高于单个血管斑块负荷[36]。在本研究中，通过使用心脑一体化CTA全面评估了心脑血管系统的狭窄情况和斑块特点，我们所评估的点状钙化、钙化密度和血管狭窄情况均是CTA上极易识别的影像学特点，在进行ROC曲线分析时，综合了冠状动脉和颅外颈动脉的点状钙化、冠状动脉狭窄变量的心脑血管系统影像评估对MACE有较好的预测作用。在评估动脉狭窄的基础上，对心脑血管系统的斑块特点进行评价，对于临床医师识别高危患者，进行风险评估和指导治疗决策具有重要的意义。

本研究存在一定的局限性，首先，考虑到椎动脉大部分走形在椎骨中，会影响钙化特点的评估，因此本研究均未对椎-基底动脉系统的影像特点进行评估，希望未来有更好的影像后处理软件，可以更精确地识别椎动脉的钙化特点。其次，本研究的终点事件MACE是仅包含了恶性心律失常、心肌梗死、心源性猝死、脑血管缺血事件、血运重建等的复合心血管事件，我们会在以后的长期随访研究中探讨包含心力衰竭和非缺血性卒中事件在内的MACE的危险因素。最后，本研究样本量较小，未来需要在更大的人群中进行临床研究，以验证结果的可靠性。