卵圆孔未闭与阻塞性睡眠呼吸暂停综合征共病增加反常性栓塞风险的研究进展

孙永飞 周彤 罗勇 詹剑

卒中是世界上第二大死亡和残疾原因，是中国人致死、致残的最主要因素[1]。研究显示，中国现有卒中患者中，平均每5例患者中就有1例死亡，具有患病率高、病死率高、易致残、易复发以及疾病负担重五大流行病学特点[2]。其中，缺血性卒中的发病率显著高于出血性卒中，其患病率占卒中总数的77%[3]，在美国甚至可达87%[4]，已成为常见的危害人体健康的重大非传染性疾病之一。导致缺血性卒中的病因很多，卵圆孔未闭(patent foramen ovale，PFO)及阻塞性睡眠呼吸暂停综合征(obstructive sleep apnea syndrome，OSAS)为缺血性卒中的独立危险因素，治疗OSAS和封堵未闭的卵圆孔均可减低卒中发病风险[5-6]。有研究认为二者共病可使反常性栓塞风险增加，导致卒中的发病率增高[7]。笔者就PFO与OSAS共病增加反常性栓塞风险的研究进展进行了综述，以期对为卒中的预防、治疗和预后的后续研究提供帮助。

1 PFO、OSAS和反常性栓塞

1.1 PFO

卵圆孔是胎儿时期房间隔隔膜上的一个通道样结构，与正常的胎儿血液循环密切相关。新生儿出生后随着肺循环的建立，心房压力发生变化，卵圆孔可实现功能性关闭，大多数人在出生后1年内达到解剖性关闭，3岁以后仍未实现闭合则称为PFO[8]。PFO是成人中常见的一种无临床表现的先天性心脏病，在正常人中发病率可达15%～35%[9]，而在不明原因性缺血性卒中患者中可达40%～50%[10]，是缺血性卒中的独立危险因素(OR=1.311，95%CI：1.215～1.415)[11]。

1.2 OSAS

OSAS是在睡眠期间反复发生的上呼吸道完全或部分阻塞的一种疾病，临床上表现为夜间打鼾、日间易疲惫、精神萎靡、嗜睡、头痛和认知功能降低等[12]。其患病率在我国普通成年人中可达4%，而在美国的中年人群中可达19%～40%[13]，在脑血管疾病患者中甚至可达61%[14]。随着生活水平的提高，超重和肥胖人口数量增加，OSAS的患病率在全球范围内也逐渐升高，成为重要的公共卫生问题。同时OSAS还被证实可显著增加任何原因引起的卒中风险[5]。

1.3 反常性栓塞

反常性栓塞即交叉性栓塞，是指来源于静脉系统或右心系统的血栓随血流从心脏的异常通道(如心脏结构异常的缺损、异常血管交通支)进入到体循环动脉系统，最终停留并阻塞在动脉内引起该处的栓塞[15]，是引发缺血性卒中的主要机制之一[16]，其形成需要3项基本条件：(1) 左右心之间的异常通道；(2)静脉系统或右心系统内栓子形成；(3)在相应的体循环动脉支造成栓塞[15]。1998年有研究显示，美国每年由反常性栓塞引发的卒中患者可多达47 000例[17]，至2008年，美国每年因反常性栓塞所致的卒中患者则高达50 000例[18]，2014年时，Windecker等[19]认为反常性栓塞的发生率难以量化，未给出明确数值，但提出反常性栓塞是伴有PFO的隐源性卒中患者的主要发病机制，而此类患者占隐源性卒中患者的45%。近年来这一观点被广泛接受。

2 PFO与OSAS共病

1998年Shanoudy等[20]对48例OSAS患者和24名健康对照者进行检测，结果显示，48例OSAS患者中33例检测到PFO，24名对照者中4例检测到PFO(69%比17%，P<0.01)。Guchlerner等[21]在2012年对100例诊断为OSAS的患者进行了PFO的筛查，其检出率高达72%；2013年Lau等[22]则将102例OSAS受试者与50名正常人进行比较，仍发现与正常组相比，OSAS组中PFO的患病率更高(47.1%比26.0%，P=0.014)；同年Shaikh等[23]通过研究发现，重度OSAS患者组的大分流PFO检出率较健康对照组更高[18%(18/100)比6%(3/50)，P=0.049]。以上研究均提示，PFO与OSAS之间存在密切关系。2015年时Mojadidi等[24]的研究也证实了这一点。国内对OSAS进行了分度研究，观察各程度OSAS合并PFO的情况，结果表明，PFO在轻、中、重度OSAS患者中占比均明显高于无OSAS者(3/16、8/23、4/9比4/35)，但这种差异在轻度OSAS患者中无统计学意义(P=0.48)，在中、重度OSAS患者中差异均有统计学意义(P值分别为0.03、0.02)[25]。

3 PFO与OSAS共病可能增加反常性栓塞风险的原因

有研究表明，PFO与OSAS相关，二者常常共病，且二者共病可增加缺血性卒中的发病率[7]，其中最主要的作用机制是可能增加反常性栓塞的风险[26]。

3.1 PFO与OSAS共病增加反常性栓塞异常通道的开放

生理状态下，心脏左心房压力高于右心房，来自静脉系统或右心的栓子由右心直接进入肺动脉，经肺循环的毛细血管滤过未进入体循环；存在PFO时，心脏存在右向左分流，当右心房压力大于左心房时，来自静脉系统的栓子经未闭的卵圆孔进入左心房，随心脏射血进入动脉系统[27]。当栓子到达并栓塞脑动脉时，即会引起相应供血区脑组织梗死。反常性栓塞是目前公认的PFO导致隐源性卒中的最主要发病机制[27]。2018年Vindiš等[28]在对肺栓塞患者长达12个月的随访中发现,合并PFO的患者中卒中发病率明显高于无PFO患者[42.8%(9/21)比10.8%(4/37)，P=0.008]，2019年Le Moigne等[29]的一项前瞻性队列研究也证实了这一点，表明PFO是栓子反常性栓塞脑动脉的重要因素。

OSAS发生时膈肌功能尚可维持，咽部气道则随呼吸反复塌陷，OSAS患者在上呼吸道关闭时用力呼吸，可使胸腔内压力变化，导致回心血量增大，右心室负荷增加。如果阻塞持续存在，则可能因用力呼吸引发严重的胸内压力变化，从而直接改变心房间压力平衡，为右向左分流提供了必要的血流动力学条件，使潜在的未闭卵圆孔再次开放或开放的未闭卵圆孔进一步扩大[30]。此外，OSAS患者阻塞性呼吸暂停期间的血氧饱和度下降及高碳酸血症可导致反射性的缺氧性肺血管收缩[31]。肺血管收缩使肺动脉压急性升高，右心的压力随之增大。左右心房压力梯度的倒置也可能会导致未闭卵圆孔重新开放与进一步开放，加重右向左分流[30]。与此同时，未闭的卵圆孔直径越大，卒中风险越高(r=0.541，P<0.01)[32]。因此，合并OSAS的PFO患者，会因为通道的开放或扩大，使血栓更易通过异常通道而发生反常性栓塞引发缺血性卒中。

3.2 PFO与OSAS共病增加反常性栓塞血栓形成的风险

缺氧影响血栓形成的3个主要因素即血管因素、血液成分异常以及血流速度[33]。 PFO能加重OSAS的缺氧程度，增加OSAS患者血栓形成的风险。当合并PFO时，短暂的右向左分流会使OSAS患者的血氧饱和度进一步下降，当来自右心房的静脉血经未闭的卵圆孔进入左心房并与氧化动脉血混合时，就会发生PFO介导的低氧血症，加重OSAS患者原本就已经紊乱的呼吸调节，使OSAS患者的病情加重[34]。Shanoudy等[20]的研究显示，合并PFO的OSAS患者下降的血氧饱和度较未合并PFO的OSAS患者更显著[(-2.4±1.5 )%比(-1.3±0.6)% ，P=0.007)]。最近的一项临床研究也表明，PFO可通过扰乱OSAS患者的睡眠结构加重其睡眠障碍程度[35]。

3.2.1血管壁损伤：正常的血管内皮细胞具有抗血栓形成的作用，但当血管内皮细胞损伤后，损伤处易形成静脉血栓[36]。OSAS患者由于反复的呼吸暂停和低通气，会出现反复的缺氧和缺氧-复氧，从而激活氧化应激、炎性反应通路，使表面选择素表达增加，调节血管性血友病因子分泌，激活内皮细胞导致血小板和白细胞的附着，进而激活凝血级联反应，形成血栓[37-38]。Kontos等[39]还发现，在儿童和青少年OSAS患者中血管阻力会增加，持续增加的血管阻力也会损害血管内皮细胞使血小板活化增加。同时低氧会增加内皮黏附分子的表达，形成血栓[40]。此外，血管内皮细胞损伤后还可释放纤维蛋白溶解酶原激活剂抑制物，使形成的血栓更加稳定[36]。综上，当合并PFO时，OSAS更重，会加重内皮细胞损伤，使血栓更易形成。

3.2.2血液成分异常：OSAS患者由于长期缺氧及高碳酸血症，体内缺氧诱导因子(hypoxia inducible factor-1,HIF-1)增加，调控相应靶基因(如促红细胞生成素编码基因)的表达，促进红细胞生成、抑制其早期凋亡，从而使新生红细胞增多，引起继发性红细胞增多症[41]。且夜间平均血氧饱和度是年轻人红细胞增多症的独立预测因素(男性血红蛋白：OR=0.802，95%CI：0.689～0.934，P=0.004；红细胞比容：OR=0.786，95%CI：0.665～0.929，P=0.005。女性血红蛋白：OR=0.848，95%CI=0.772～0.932，P<0.01；红细胞比容：OR=0.847，95%CI：0.747～0.961，P=0.010)，PFO可加重OSAS患者的缺氧程度，使血氧饱和度进一步降低，血液中红细胞数量更多[41]。当血液中红细胞增多时，血液成分异常，血液黏度增高，血栓更易形成。同时血液黏度增高使血流阻力增加，可引发微循环障碍，导致组织进一步缺氧，形成恶性循环。

除此之外，有研究对138例OSAS患者及56名健康人进行观察发现，OSAS患者血液中D-二聚体和血纤维蛋白降解产物升高，抗凝血酶Ⅲ降低[42]。而D-二聚体和血纤维蛋白降解产物是机体纤维蛋白溶解系统的重要组成部分，抗凝血酶Ⅲ则是血液中可控制血液凝固和纤维蛋白溶解的重要因素。因此，OSAS患者的纤维蛋白溶解系统异常，血液处于持续高黏度状态[43]，使血栓形成的风险增加。且这些血流动力学的变化均被证实与OSAS的严重程度相关，OSAS越严重，血栓越易形成[44]。

3.2.3血流速度减慢：Imadojemu等[45]发现，OSAS患者由于缺氧，引发交感神经兴奋，从而使外周血管收缩。同时，缺氧使机体全身血流再分布，重要脏器的血流量增加，而皮肤、肌肉等组织的血流量减少，使外周静脉血流速度减慢。Dumais等[46]也通过研究高海拔低氧环境下的血流动力学变化特点发现，在缺氧时肢体血管会收缩，血流量也随之减少。此时，高黏度的血液由于血流缓慢，在血管中更易形成血栓。

3.2.4其他因素：除上述增加血栓形成风险的因素之外，在PFO引发卒中的机制中还有PFO管道血栓的观点。即PFO处容易形成类似通道样的结构，当血液在流经此通道时流速会减缓甚至停滞，从而导致原位血栓的形成[47]。当合并OSAS时，成分异常、黏度增高的血液流经未闭的卵圆孔，导致PFO管道血栓更易形成。

3.3 PFO与OSAS共病降低脑血管反应性

Furtner等[48]的研究表明，OSAS 患者由于长期缺氧，脑血管反应性严重紊乱且脑动脉弹性减低。国内有研究也证实，OSAS患者由于慢性缺氧，动脉壁弹性降低,导致脑血流速度减低和(或)脑动脉狭窄，且OSAS越严重,脑血流动力学异常的发生占比也越高(轻度OSAS:4/9，中度OSAS:15/16，重度OSAS:15/15，中、重度比轻度均P<0.05)[49]。当PFO与OSAS共病时，可加重患者缺氧及OSAS严重程度。缺氧除可直接损伤脑组织外 ，也可致脑血管的自动调节功能受损、脑血流速度减慢；同时，脑血管舒缩功能降低，导致脑动脉狭窄。而当合并PFO的OSAS患者进行PFO封堵后，其脑血管的舒张功能、动脉的弹性均可得到改善[50]。因此，OSAS合并PFO的患者，除其脑血管自身容易发生病变外，来自静脉系统或右心的栓子经未闭的卵圆孔进入脑动脉后，也极易在脑血管内停留阻塞，增加反常性栓塞的风险。

4 基于PFO与OSAS共病患者的治疗对反常性栓塞的影响

基于降低反常性栓塞风险的机制，目前也有相应的治疗方案被证实有效，即PFO封堵术、持续呼吸道正压通气及抗栓治疗。其中，PFO封堵术阻断反常性栓塞的异常通道。有研究报道，PFO的封堵可有效缓解呼吸困难症状，改善夜间缺氧及睡眠呼吸暂停情况[50]。在封闭PFO后严重OSAS的患者比例显著降低[(3/14)比(11/14),P=0.007][50]，卒中的复发率也相应降低(HR=0.41 ,95%CI:0.25～0.67)[51]。持续呼吸道正压通气作为OSAS患者目前首选的治疗手段，能够限制胸腔压力的摆动，减弱交感神经活动，减轻甚至消除OSAS合并PFO患者睡眠期间的右向左分流[52]，既可降低反常性栓塞异常通道进一步开放的概率，又可改善缺氧。抗血栓治疗是卒中患者重要的非手术治疗手段，美国神经病学学会PFO及二次卒中预防指南建议合并有PFO的卒中患者需终身抗血栓治疗[51]。但目前尚未见PFO合并OSAS的患者在发生卒中之前进行预防性抗血栓治疗的报道。这些治疗方案的有效性也从另一角度证实反常性栓塞在缺血性卒中发病中的重要作用。

综上所述，在缺血性卒中患者的诊疗过程中，要注意并筛查有无PFO及OSAS，不可忽视其中任何一项。PFO合并OSAS的患者发生反常性栓塞的风险增加，也导致此类患者脑梗死的发病率及复发率显著升高，若能及时发现和针对性治疗，有利于减少脑梗死的初发、复发。此外，PFO合并OSAS患者已经被证实存在血流动力学改变，易形成栓子，但是否要对尚未发生卒中的PFO合并OSAS患者进行预防性抗栓治疗，尚有待进一步研究。