伴有脑微出血的缺血性卒中或短暂性脑缺血发作患者的卒中二级预防研究进展

仵佳宁 张潇 江文

脑微出血(cerebral microbleeds,CMBs)是脑小血管病变的重要标志物，在MR T2加权梯度回波序列(T2*-weighted gradient-recalled echo,T2*GRE)和磁敏感加权成像(susceptibility-weighted imaging,SWI)上表现为微小(直径<10 mm)、低信号、圆形或椭圆形区域[1]，其发病机制可能是血-脑屏障破坏和血管内皮功能障碍导致血液从小血管中渗漏，继而形成血管壁和(或)血管周围间隙含铁血黄素沉积和(或)含有含铁血黄素的巨噬细胞聚集[2-3]。对于缺血性卒中(ischemic stroke,IS)或短暂性脑缺血发作(TIA)患者，抗血小板聚集、抗凝、调脂治疗是其卒中二级预防的重要手段，能够有效减少IS的复发，但是CMBs会增加抗栓相关脑出血的发生风险[4-5]。因此临床医师对伴有CMBs的IS或TIA患者，如何进行卒中二级预防是一个临床难题，本文对该类患者的卒中二级预防的最新研究进展进行阐述。

1 CMBs的流行病学特征

一项研究分析了梅奥诊所老龄化研究(Mayo clinic study of aging，MCSA)中1 215名进行了MR T2*GRE检查的普通人群，发现CMBs的患病率随年龄增加而上升，60～69岁人群中为11%，70～79岁人群中为22%，而在80岁及以上人群中为39%[6]。对中国上海的社区无卒中老年人进行分析，结果显示，CMBs在55～64岁人群中患病率为7.5%，65～74岁人群中为10.8%，75～92岁人群中为19.3%[7]。一项研究显示，印度喀拉拉邦地区急性轻度IS或TIA患者的CMBs患病率为28.7%，其中小动脉闭塞型患者的CMBs患病率为35%，大动脉粥样硬化型为33.6%，而心源性栓塞型为10.7%[8]。

2 CMBs的影像学特征

MR T2*GRE和SWI是目前常用的检测CMBs的方法[9]。CMBs在T2*GRE和SWI上表现为低信号区，直径一般为2～5 mm，最大可达10 mm[1]，并且其一旦发生，会在MR上永久存在，无法分辨新旧病变[10]。T2*GRE和SWI检测CMBs的真阳性率为48%～89%，假阳性率为11%～24%[11]，且SWI检测比T2*GRE更敏感(P<0.01)[9]，假阳性结果包括微动脉瘤、微钙化、微血栓、空气栓塞等[11-12]。

3 伴有CMBs的IS或TIA患者卒中二级预防

3.1 危险因素管理

高血压和脑淀粉样血管病是导致CMBs的主要危险因素。常见的血管危险因素如高龄、男性、高脂血症、肥胖、颈动脉内膜-中膜增厚、大动脉粥样硬化、颈动脉硬化、肾小球滤过率降低、阻塞性睡眠呼吸暂停、吸烟可能与CMBs发生有关[13-19]。除此之外，抗栓治疗、低胆固醇、载脂蛋白E4基因、腔隙性脑梗死、脑白质病变、炎性反应也与CMBs的发生密切相关[19-20]。研究显示，脑叶型CMBs与载脂蛋白E4基因、低胆固醇、脑淀粉样血管病有关，而深部或幕下型CMBs与肥胖、高脂血症、颈动脉内膜-中膜增厚、高血压、腔隙性脑梗死、脑白质病变有关[14,19]。

Romero等[13]对弗雷明汉原始及后代队列进行研究，发现高血压增加了CMBs的发病风险(OR=1.71，95%CI:1.15～2.54，P<0.01)。同时，血压变异性增大是CMBs进展的独立危险因素(CMBs患者收缩压和舒张压的平均值、最大值、标准差、变异系数等均高于无CMBs患者，均P<0.05)[21]。Shoamanesh等[22]纳入皮质下卒中二级预防(secondary prevention of small subcortical strokes，SPS3)研究中1 278例有基线MR T2*GRE的腔隙性卒中患者，平均随访时间3.3年，比较两种降压效果(收缩压130～149 mmHg和<130 mmHg)，结果表明，对伴有中重度CMBs(CMBs≥3个)的腔隙性卒中患者强化降压(收缩压<130 mmHg)可以降低卒中复发(IS或颅内出血)风险(HR=0.2，95%CI:0.1～0.8)，该观察性研究的结果需在更大样本量的研究中进一步验证。目前尚无关于伴有CMBs的IS或TIA的诊治指南指导降压治疗，建议伴有中重度CMBs(CMBs≥3个)的腔隙性卒中患者强化降压至收缩压<130 mmHg，其他类型IS仍按照卒中二级预防指南进行降压治疗：IS或TIA患者的目标血压控制在140/90 mmHg以下[23]，此外，建议同时选用可减少血压变异性的降压药，如长效钙拮抗剂或肾素-血管紧张素系统阻断剂[21]。

糖尿病与CMBs发生是否相关目前尚不明确[19，24]。对于上述这些血管危险因素建议仍应按照IS或TIA患者的卒中二级预防指南进行预防。

3.2 抗血小板聚集治疗

Qiu等[4]纳入20 988例IS或TIA、脑出血和无卒中患者进行荟萃分析，结果显示，抗血小板聚集药物增加了IS或TIA患者CMBs的发生风险(OR=1.27, 95%CI：1.15～1.41，P<0.01)，并且CMBs增加了抗血小板聚集药物相关脑出血风险(OR=3.40, 95%CI：2.00～5.78，P<0.01)。

Lau等[25]纳入16项临床研究共6 814例使用抗血小板聚集药物的IS或TIA患者进行荟萃分析，发现复发性IS的发生风险随CMBs数目的增多而增高(1个CMBs：RR=1.68，95%CI：1.14～2.48;2～4个CMBs：RR=2.51，95%CI：1.41～4.47; CMBs≥5个：RR=2.75，95%CI：1.75～4.34)，且脑出血风险(1个CMBs：RR=3.14，95%CI：1.17～8.42；2～4个CMBs：RR=5.81，95%CI：2.63～12.84；CMBs≥5个：RR=13.35，95%CI：6.75～26.39)的增长幅度明显高于复发性IS。Lau等[25]汇总2项前瞻性队列研究中共1 811例常规服用抗血小板聚集药物的IS或TIA患者，分析伴有CMBs的患者发生脑出血和IS的绝对风险是否随时间的推移而变化，结果表明，当CMBs<5个时，缺血性事件(IS和急性冠状动脉综合征)的绝对风险始终高于出血性事件(1年内：4.8%比1.3%；1～5年：10.8%比2.4%)，并且致残或致死性IS的5年绝对风险大于脑出血(8.3%比1.3%)；而当CMBs≥5个时，第1年内缺血性事件绝对风险大于出血性事件(11.6%比3.9%)，但是1～5年脑出血的风险急剧增高，使得出血性事件的绝对风险与缺血性事件相似(11.2%比12.0%)，并且致残或致死性IS的5年绝对风险与脑出血相似(9.0%比9.4%)。Wilson等[26]对38个研究队列中11 520例使用抗血小板聚集药物的IS或TIA患者进行亚组分析，结果显示，伴有CMBs的症状性IS绝对风险(54‰/年，95%CI:47～61)始终高于症状性颅内出血(11‰/年，95%CI：9～15)，并且不同的CMBs数目[1个CMBs:42‰/年(95%CI：33～52)比6‰/年(95%CI：3～11)；2～4个CMBs:54‰/年(95%CI：42～67)比9‰/年(95%CI：5～15)；CMBs≥5个：77‰/年(95%CI：61～96)比25‰/年(95%CI：17～37)；CMBs≥10个：72‰/年(95%CI：51～100)比31‰/年(95%CI：18～50);CMBs≥20个：83‰/年(95%CI：48～135)比57‰/年(95%CI：28～101)]、不同的CMBs解剖分布[混合型：69‰/年(95%CI:53～89)比27‰/年(95%CI：17～40);深部型:70‰/年(95%CI:58～84)比20‰/年(95%CI:14～28)；脑叶型: 62‰/年(95%CI：52～74)比15‰/年(95%CI：10～22)]的症状性IS绝对风险均高于症状性颅内出血。但是该研究未比较颅内出血与IS的严重程度，即未正式地评估抗血小板聚集治疗的净临床效益。复发性IS的绝对风险始终高于脑出血这一结论不同于以往较小样本量的队列研究，因此目前关于伴有CMBs的IS或TIA患者抗血小板聚集治疗的CMBs负荷阈值尚不明确。

综上，CMBs的存在、数目以及解剖分布可能不会改变抗血小板聚集治疗在卒中二级预防中已确立的净效益，目前的数据不支持对伴CMBs(即使是高负荷，即CMBs≥20个)的IS或TIA患者停用抗血小板聚集药物，因此，对该类患者仍建议合理地服用抗血小板聚集药物以进行卒中二级预防。

关于患者应该选用哪种抗血小板聚集药物，目前尚无证据表明伴有CMBs的IS或TIA患者使用氯吡格雷、替格瑞洛片或小剂量阿司匹林可以预防IS复发且同时不增加脑出血风险[27]。一项研究分析了具有脑出血高危风险的亚洲IS患者的心血管事件预防(prevention of cardiovascular events in Asian ischemic stroke patients with high risk of cerebral hemorrhage，PICASSO)试验，纳入其中1 534例非心源性栓塞性IS或TIA患者，亚组分析显示，伴有多发性CMBs(CMBs≥2个)的IS或TIA患者使用西洛他唑(455例)发生脑出血的风险比使用阿司匹林(463例)低(1例比13例，HR=0.08，95%CI：0.01～0.61，P=0.01)，并且任何卒中、心肌梗死、血管性死亡的复合结局风险在两组中差异无统计学意义(30例比48例，HR=0.64，95%CI：0.41～1.01)[28]，因此，西洛他唑可能比阿司匹林更适合于伴有多发性CMBs(CMBs≥2个)的IS或TIA患者的二级预防。

3.3 抗凝治疗

Cheng等[29]对35项研究共18 825例有基线MR T2*GRE或SWI的卒中或无卒中患者进行荟萃分析发现，使用抗凝药物与较高的CMBs患病率有关(OR=1.54，95%CI：1.26～1.88)，根据不同类型患者进行分层分析，使用抗凝药物也增加了IS或TIA患者CMBs的患病率(OR=1.33，95%CI：1.06～1.67)。分析CMBs的不同解剖分布，结果表明，使用抗凝药物增加了脑叶型CMBs的患病率(OR=1.68，95%CI：1.22～2.32)，而与深部或幕下型CMBs无关(OR=1.50，95%CI：0.89～2.55)，可能是因为与高血压相比，抗凝药物对脑淀粉样血管病影响更大。同时该研究合并6项随访时间超过1年的研究进行亚组分析，发现抗凝药物也增加了新发CMBs的发生率(OR=1.72，95%CI：1.22～2.44)。

Charidimou等[5]纳入990例使用抗凝药物且伴有心房颤动的IS患者进行荟萃分析发现，基线伴有CMBs使症状性颅内出血风险增高(OR=4.16，95%CI：1.54～11.25)，与复发性IS无相关性(OR=0.76，95%CI：0.40～1.45)。随后Charidimou等[30]对1 552例长期口服抗凝药物且伴有心房颤动的IS患者进行荟萃分析后同样发现，基线伴有CMBs增加脑出血发生风险(OR=2.68，95%CI：1.19～6.01)，而与IS复发无关联(OR=1.00)。但是只有当CMBs≥5个(87例)时，脑出血发生风险增高(OR=5.50，95%CI：2.07～14.66)，CMBs<5个(373例)与脑出血发生无关(OR=1.90，95%CI：0.76～4.71)。根据CMBs解剖分布进行次要分析，结果表明，仅脑叶型CMBs与脑出血的发生相关(OR=2.88，95%CI：1.14～7.23)。Wilson等[31]基于一项前瞻性队列研究，分析1 490例服用抗凝药物且伴有心房颤动的IS或TIA患者发现，基线伴有CMBs=1个时不会增加症状性颅内出血风险(aHR=2.03，95%CI：0.42～9.83)，当CMBs≥2个时，症状性颅内出血风险增高(aHR=5.46，95%CI：1.70～17.51)，由于CMBs≥5个的患者较少(49例，3%)，该研究未分析高负荷CMBs时的症状性颅内出血风险。Wilson等[26]对20 322例IS或TIA患者进行汇总分析，并针对其中7 737例使用抗凝药的患者进行亚组分析，发现伴有CMBs的症状性IS绝对风险[32‰/年(95%CI:26～39)]始终高于症状性颅内出血[12‰/年(95%CI：9～16)]，并且不同的CMBs数目[1个CMBs:26‰/年(95%CI:19～35)比10‰/年(95%CI:6～17);2～4个CMBs：36‰/年(95%CI:26～48)比11‰/年(95%CI：6～19);CMBs≥5个：40‰/年(95%CI：26～59)比20‰/年(95%CI：11～34);CMBs≥10个：46‰/年(95%CI：24～81)比23‰/年(95%CI：8～50)]、不同的CMBs解剖分布[混合型：42‰/年(95%CI：29～60)比15‰/年(95%CI：7～26);深部型：35‰/年(95%CI：27～46)比14‰/年(95%CI：9～21);脑叶型：29‰/年(95%CI：22～38)比10‰/年(95%CI：6～16)]的症状性IS绝对风险均高于症状性颅内出血。综上所述，目前研究结果仍无法确定伴有CMBs和心房颤动的IS或TIA患者，抗凝治疗中出现临床净损害的CMBs负荷阈值，因此对于该类患者建议常规使用抗凝药进行卒中二级预防。

关于抗凝药物的选择，Cheng等[29]进行的荟萃分析发现，CMBs的患病率增加与使用华法林相关(OR=1.64，95%CI：1.23～2.18)，而与新型口服抗凝剂无关(OR=0.82，95%CI：0.51～1.33)。在服用利伐沙班的不明原因栓塞性卒中的患者(1 872例)中，伴或不伴CMBs的患者脑出血发生风险差异无统计学意义(P=0.97)[32]。目前的研究尚未发现口服抗凝剂的类型(新型口服抗凝剂或维生素K拮抗剂)会影响伴有CMBs的IS或TIA患者脑出血的发生风险[26，31，33]。因此，目前的研究结果并未倾向于将脑出血风险更小的新型口服抗凝剂用于该类患者的卒中二级预防，仍需进一步的研究探索。

3.4 他汀类药物调脂治疗

一项基于弗雷明汉心血管病研究队列的回顾性研究表明，使用他汀类药物增加了CMBs患病率(OR=1.67，95%CI：1.20～2.31)[13]。Ji等[34]对一项随机临床试验进行亚组分析，对其中732例年龄≥60岁的高血压病患者进行平均61.8个月的随访，结果表明，与安慰剂组(366例)相比，使用小剂量(10 mg/d)瑞舒伐他汀药物(366例)并未增加新发CMBs的风险(HR=1.466，95%CI：0.890～2.415，P=0.133)。Guo等[35]基于一项前瞻性队列研究，纳入827例年龄≥75岁以他汀类药物作为一级预防措施的一般人群并进行平均63.0个月的随访，结果显示，使用他汀类药物(129例)与基线CMBs患病率无关(OR=1.017，95%CI：0.516～2.007，P=0.960)，并且与CMBs的进展无关(HR=1.327，95%CI：0.741～2.379，P=0.904)，该研究同时纳入一项随机临床试验中251例年龄≥75岁的高血压病患者，结果发现，瑞舒伐他汀组(127例)和安慰剂组(124例)CMBs的进展差异无统计学意义(HR=0.703，95%CI：0.374～1.692，P=0.416)。一项基于美国社区人群的队列研究表明，他汀类药物与较低脑出血风险有关(aHR=0.13，95%CI：0.05～0.34)，但是与CMBs患病率无关(OR=1.23，95%CI：0.92～1.64)[36]。有研究显示，接受他汀类药物治疗组(193例)和未接受他汀类药物治疗组(277例)的心源性栓塞性IS或TIA患者，CMBs发生风险差异无统计学意义(30.6%比29.2%，P=0.76)[37]。他汀类药物增加还是降低IS或TIA患者CMBs的风险目前尚不明确但较多研究支持他汀类药物并不增加CMBs和脑出血风险[34-37]。CMBs是否会影响IS或TIA患者使用他汀类药物后发生脑出血的风险，目前尚不清楚。综上，仍建议按照指南进行调脂治疗：对不伴已知冠心病的非心源性IS或TIA患者，推荐强化他汀类药物治疗，降低低密度脂蛋白胆固醇至少50%或目标低密度脂蛋白胆固醇<700 mg/L(1.8 mmol/L)[23]。

4 总结

对于伴有CMBs的IS或TIA患者进行卒中二级预防时，需按照IS或TIA二级预防指南控制所有危险因素，包括控制血压并且减少血压变异性、控制体质量、戒烟、控制血糖和血脂等。对于伴有CMBs高危因素的IS或TIA患者，在抗栓治疗前应常规使用MR T2*GRE或SWI筛查CMBs，以确定其数量及解剖分布。目前关于抗血小板聚集、抗凝药物治疗的CMBs负荷阈值尚未达成共识，高负荷CMBs的抗栓治疗替代方案也有待进一步研究探索。此外伴有CMBs的IS或TIA患者使用他汀类药物治疗的风险获益尚不清楚，未来仍需要更多的大样本量、前瞻性、随机对照研究进一步阐明伴有CMBs的IS或TIA患者的卒中二级预防方案。