参乌益肾片治疗糖尿病肾病患者的临床效果及其对患者炎症反应和肾功能的影响▲

周西龙

(安徽省濉溪县医院/淮北职业技术学院附属医院药剂科，安徽省濉溪县 235100)

糖尿病肾病(diabetic nephropathy，DN)是2型糖尿病患者常见的微血管并发症之一，也是目前导致终末期肾病的常见病因之一，严重威胁患者的生命健康[1-2]。在炎症反应、氧化应激、内质网应激等生物学因素的共同作用下，DN患者的肾小球功能呈进行性降低的趋势，目前尚缺乏阻断DN病情进展的有效治疗方法。DN属于中医水肿、肾风、癃闭的范畴，为虚实夹杂之证，以脾肾两虚为本，病机在于脾肾衰虚及浊毒潴留，中医治疗DN的思路为益肾健脾、化湿泄浊[3]。参乌益肾片是由菟丝子、何首乌、牛膝、太子参、茯苓等药材组成的中成药，具有益肾健脾的功效，可治疗脾肾两虚引起的水肿、肾风、癃闭。有研究表明，参乌益肾片可改善慢性肾脏病患者的肾功能，并抑制患者体内的炎症反应[4]。基于此，本研究观察参乌益肾片治疗DN患者的临床疗效及其对患者炎症反应和肾功能的影响，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择2021年1～8月期间我院收治的60例Ⅳ期DN患者作为研究对象，纳入标准：(1)符合《中国2型糖尿病防治指南(2017年版)》[5]中2型糖尿病及Ⅳ期DN的诊断标准[5]；(2)参照《中药新药临床研究指导原则(试行)》[6]，主证为虚实夹杂之证。排除标准：(1)其他类型糖尿病者；(2)合并原发性肾脏疾病或使用过肾毒性药物者；(3)合并恶性肿瘤、自身免疫性疾病者；(4)对本研究所用药物过敏或存在禁忌证者。采用随机数字表将患者分为对照组和中医组，各30例。对照组中男性17例、女性13例，年龄49～69(61.32±9.39)岁，糖尿病病程3～11(6.79±1.32)年；合并高血压18例，合并高脂血症14例。中医组中男性18例、女性12例，年龄46～70(62.81±10.45)岁，糖尿病病程3～12(6.95±1.44)年；合并高血压21例，合并高脂血症17例。两组患者一般资料比较差异均无统计学意义(均P>0.05)，具有可比性。本研究取得医院医学伦理委员会批准，所有患者均对本研究知情同意。

1.2 治疗方法 两组患者由同一组医生制订降糖方案，包括饮食和运动指导、降糖药物治疗。在此基础上，对照组给予缬沙坦片(浙江华海药业股份有限公司，国药准字H20183128，批号：0000005417；规格：40 mg/片)80 mg/d顿服；中医组给予参乌益肾片(江苏康缘药业股份有限公司，国药准字Z20100051，批号：201107)口服，1.6 g/次，3次/d。两组患者均连续治疗6个月。

1.3 观察指标 (1)比较两组患者治疗前及治疗后6个月的中医证候积分、血糖变化情况、肾功能指标及血清炎症细胞因子。参照《中药新药临床研究指导原则(试行)》[6]进行中医证候积分评价，包括腰膝酸痛、倦怠乏力、口干、夜尿频多，根据严重程度分为无、轻、中、重，分别记0分、2分、4分、6分。治疗前及治疗后6个月时，采集患者空腹静脉血和餐后2 h静脉血各5 mL，3 000 r/min离心10 min后收集血清，检测空腹血糖(fasting blood glucose，FBG)、餐后2 h血糖(2-hour postprandial blood glucose，2hPBG)、HbA1c。肾功能指标包括血清肌酐、血尿素氮、估算肾小球滤过率(estimated glomerular filtration rate，eGFR)、24 h尿蛋白。采用ELISA检测血清肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor α，TNF-α)、细胞间黏附分子1(intercellular adhesion molecule 1，ICAM-1)、白细胞介素(interleukin，IL)-1β、IL-6水平，仪器为ELX-800型多功能酶标仪(Bio-Tek公司)，试剂盒均购自上海酶联生物科技有限公司(批号：ML73823、ML30922、ML00384、ML01836)。(2)肾功能减退进展。分别于治疗前及治疗后2个月、4个月、6个月时检测两组患者血清肌酐水平，治疗后血清肌酐水平较治疗前升高25%以上判断为肾功能减退进展。

1.4 统计学分析 采用SPSS 21.0软件进行统计学分析。计数资料以例数和百分比表示，组间比较采用χ2检验；正态分布的计量资料以(x±s)表示，组间比较采用独立样本t检验，组内治疗前后比较采用配对t检验；肾功能进展采用Kaplan-Meier曲线描述，组间比较采用log-rank检验。以P<0.05为差异具有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组患者治疗前后中医证候积分的比较 治疗前，两组患者各项中医证候积分差异均无统计学意义(均P>0.05)；治疗6个月后，两组患者倦怠乏力、夜尿频多积分均低于治疗前，且中医组倦怠乏力、夜尿频多积分均低于对照组(均P<0.05)，而两组腰膝酸痛、口干积分治疗前后比较，差异均无统计学意义(均P>0.05)。见表1。

表1 两组患者治疗前后中医证候积分的比较(x±s，分)

组别n口干治疗前治疗后t值P值夜尿频多治疗前治疗后t值P值对照组302.65±0.862.44±0.910.8930.2323.94±0.883.31±0.794.582<0.001中医组302.58±0.772.50±0.840.2210.7514.01±0.942.88±0.579.944<0.001 t值0.1740.2620.1845.684P值0.8040.7140.791<0.001

2.2 两组患者治疗前后血糖和HbA1c水平的比较 治疗前及治疗6个月后，两组患者的FBG、2hPBG、HbA1c水平比较，差异均无统计学意义(均P>0.05)。见表2。

2.3 两组患者治疗前后肾功能指标的比较 治疗前，两组患者的血清肌酐、血尿素氮、eGFR、24 h尿蛋白水平比较，差异均无统计学意义(均P>0.05)；治疗6个月后，两组患者的血清肌酐、血尿素氮、24 h尿蛋白水平均低于治疗前，eGFR均高于治疗前，且中医组的血清肌酐、血尿素氮、24 h尿蛋白水平均低于对照组，eGFR高于对照组(均P<0.05)。见表3。

表3 两组患者治疗前后肾功能指标的比较(x±s)

组别neGFR[mL/(min·1.73 m2)]治疗前治疗后t值P值24 h尿蛋白(g)治疗前治疗后t值P值对照组3040.12±8.4145.68±7.426.483<0.0012.09±0.521.78±0.367.491<0.001中医组3040.43±7.7651.32±8.7311.382<0.0012.15±0.391.39±0.3214.586<0.001 t值0.1028.5830.2515.183P值0.841<0.0010.679<0.001

2.4 两组患者治疗前后血清炎症细胞因子水平的比较 治疗前，两组患者血清TNF-α、ICAM-1、IL-1β、IL-6水平比较，差异均无统计学意义(均P>0.05)；治疗6个月后，两组患者的血清TNF-α、ICAM-1、IL-1β、IL-6水平均低于治疗前，且中医组的血清TNF-α、ICAM-1、IL-1β、IL-6水平均低于对照组(均P<0.05)。见表4。

表4 两组患者治疗前后血清炎症细胞因子水平的比较(x±s)

组别nIL-1β(ng/L)治疗前治疗后t值P值IL-6(ng/L)治疗前治疗后t值P值对照组3029.46±7.5123.35±8.127.482<0.00116.62±4.4112.09±2.856.796<0.001中医组3030.08±8.7117.06±6.6314.832<0.00116.27±3.959.11±2.2716.582<0.001 t值0.12812.0380.10310.093P值0.741<0.0010.783<0.001

2.5 两组患者肾功能减退进展累积发生率的比较 治疗过程中，中医组共2例发生肾功能减退进展，1例发生在治疗后2个月、1例发生在治疗后4个月；对照组共8例发生肾功能减退进展，5例发生在治疗后2个月、2例发生在治疗后4个月、1例发生在治疗后6个月(见图1)。经log-rank检验，中医组的肾功能减退进展累积发生率低于对照组(χ2=4.271，P=0.039)。

图1 两组患者肾功能减退进展累积发生率的Kaplan-Meier曲线

3 讨 论

近年来，我国2型糖尿病的发病率不断升高，糖尿病并发症发病人数也相应不断增加。DN是2型糖尿病患者常见的微血管并发症之一，主要表现为蛋白尿及肾功能减退。DN的临床治疗方案包括控制血糖及血压、合理饮食及运动、使用血管紧张素转化酶抑制剂等。还有研究证实，新型降糖药物钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂对减缓DN进展及减少蛋白尿具有一定作用[7-8]。但目前仍缺乏特效的DN治疗药物。

中医中药在慢性肾脏病治疗中具有独到的优势。DN及慢性肾脏病均属于中医水肿、肾风、癃闭的范畴，在发病过程中水湿、浊毒、淤血互相作用，进而造成患者出现阴阳两虚、脾肾亏虚、瘀血阻络等。因此，在使用中药治疗DN时应遵循益肾健脾、化湿泄浊的原则[9-10]。参乌益肾片是基于我国中医名师邹云翔研制的“保肾甲丸”和“保肾乙丸”而制成的中成药，成分包括菟丝子、何首乌、牛膝、太子参、茯苓、苍术、泽泻、车前子、泽兰等，对脾肾衰虚及浊毒潴留型患者有补肾健脾、活血利湿的作用[11]。已有学者将该药物用于慢性肾脏病的治疗并获得较为理想的疗效，可显著延缓患者肾功能减退的进展[4]。因此，本研究观察参乌益肾片治疗DN患者的临床疗效及其对患者炎症反应和肾功能的影响，旨为临床治疗DN提供参考。本研究的中医组患者采用参乌益肾片进行治疗，并以采用缬沙坦治疗的患者作为对照组，结果显示，两组患者治疗后的倦怠乏力、夜尿频多中医证候积分及血清肌酐、血尿素氮、24 h尿蛋白水平均低于治疗前，eGFR均高于治疗前(均P<0.05)，而血糖水平与治疗前比较差异无统计学意义(P>0.05)，表明参乌益肾片与缬沙坦均能改善DN患者的临床症状和肾功能，且两种药物均不影响患者血糖控制水平。本研究中，中医组患者治疗后的倦怠乏力、夜尿频多中医证候积分及血清肌酐、血尿素氮和24 h尿蛋白水平均低于对照组，eGFR高于对照组(均P<0.05)，表明参乌益肾片对DN患者临床症状及肾功能的改善作用优于缬沙坦，这提示参乌益肾片对DN的治疗价值较缬沙坦更大。

炎症反应是DN病情发展变化过程中造成肾小球功能损害的重要生物学环节，TNF-α、ICAM-1、IL-1β、IL-6等多种炎症细胞因子的释放介导了炎症反应过程中的级联反应，并与DN患者的并发症发生及肾功能减退有关[12-14]。有研究表明，抑制炎症反应对DN模型大鼠的肾功能具有改善作用[15]。已有学者证实参乌益肾片用于治疗慢性肾脏病能够减轻患者的炎症反应[4]；另有研究表明，参乌益肾片中的药物成分菟丝子、何首乌、茯苓具有抗炎作用[16-18]。本研究观察参乌益肾片对DN患者血清炎症因子水平的影响，结果显示，两组患者治疗后的血清TNF-α、ICAM-1、IL-1β、IL-6水平均低于治疗前，且中医组患者治疗后的血清TNF-α、ICAM-1、IL-1β、IL-6水平均低于对照组(均P<0.05)，表明参乌益肾片可降低DN患者的血清炎症因子水平，其效果优于缬沙坦。在DN患者肾功能进行性减退的过程中炎症反应起关键作用，因此本研究在治疗过程中定期对患者肾功能进行复查，通过检测血清肌酐水平的变化评估患者肾功能减退的进展情况，结果显示，治疗6个月时，中医组的肾功能减退进展累积发生率低于对照组(P<0.05)，这一结果与参乌益肾片可抑制炎症反应的作用相吻合，进一步证实参乌益肾片在改善DN患者肾功能、延缓肾功能减退进展中的价值。

综上所述，相比于缬沙坦，采用参乌益肾片治疗能更好地改善DN患者的中医证候及肾功能，抑制机体炎症反应，减缓肾功能减退的进展，且不影响患者血糖控制水平，值得临床推广。