儿童巨噬细胞活化综合征的临床特征▲

明阳灿 徐辉甫 兰伟文 范秋玉 王 娜 徐婉仪 丁 艳 汤建桥

(1 武汉市第一医院儿科，湖北省武汉市 430022；2 武汉市中心医院疼痛科，湖北省武汉市 430014；3 武汉市第一医院风湿免疫科， 湖北省武汉市 430022；华中科技大学附属武汉市儿童医院4 风湿免疫科，5 中西医结合科，湖北省武汉市 430015)

噬血细胞性淋巴组织细胞增生症(hemophagocytic lymphohistiocytosis,HLH)又称噬血细胞综合征，是活化的淋巴细胞和组织细胞过度增殖，渗透到所有器官并分泌大量细胞因子，导致多器官系统损伤的炎症性综合征[1-3]。该病在儿童时期高发，主要特征是持续发热、肝脾肿大、全血细胞减少、噬血细胞增多等[4]。HLH分为原发性和继发性，其中继发性HLH与感染、肿瘤、药物及自身免疫性疾病(autoimmune diseases，AIDs)等多种因素有关。AIDs相关的HLH在继发性HLH中占有重要地位[5]，其中继发于风湿免疫性疾病的HLH被称为巨噬细胞活化综合征(macrophage activation syndrome，MAS)[6]。临床上诊断MAS存在一定困难，因为MAS症状常与原发疾病的症状同时出现，特异性低，该病常表现为抗感染治疗无效的发热及多脏器的功能损害，与风湿免疫性疾病的病情活动难以区分。本研究回顾性分析了20例儿童MAS的临床资料，旨在提高临床对该病的认识和诊疗水平。

1 资料与方法

1.1 临床资料 收集2016年1月至2019年7月武汉市某三甲医院儿科收治的20例MAS患儿的临床资料。纳入标准：继发于全身型幼年特发性关节炎(systemic juvenile idiopathic arthritis，sJIA)的MAS患儿，符合2016年欧美“sJIA-MAS”诊断标准[7]；其他类型的MAS诊断参考HLH-2004方案中的相关标准[8]。排除重复住院病例。

1.2 研究方法 收集20例MAS患儿的一般临床资料(性别、年龄、原发疾病、诱因)和临床表现，实验室检查结果、临床治疗方案及预后转归情况。将10例原发疾病为川崎病的患儿作为川崎病组，7例原发疾病为sJIA的患儿作为sJIA组，比较两组患儿血沉、血清铁蛋白、γ-谷氨酰转移酶(gamma-glutamyltransferase，GGT)、血红蛋白及血清肌酐水平。

1.3 统计学分析 采用SPSS 25.0软件进行统计处理。非正态分布的计量资料以 [M(P25，P75)]表示，采用Mann-WhitneyU检验进行组间比较；计数资料以例数(百分比)表示，采用Fisher确切概率法进行组间比较。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 一般临床资料 20例MAS患儿中男童13例、女童7例，患儿年龄14～155个月，中位年龄52个月。继发于川崎病最常见(10例，占50%)，其次为sJIA(7例，35%)。诱因中感染为最常见(14例，70%)，仅1例为原发疾病活动诱发。感染诱因中，单一感染11例，混合感染3例，病原体以EB病毒最常见。见表1。

表1 20例MAS患儿的一般临床资料、原发疾病、诱因、治疗及预后情况

2.2 临床表现 20例患儿均有高热(100%)，主要表现为弛张热。除发热外，95%(19/20)的患儿还存在多系统(2个及2个以上)损害表现：15例(75%)患儿存在淋巴结肿大；14例(70%)患儿存在肝肿大；10例(50%)患儿存在皮疹；10例患儿存在(50%)脾肿大；8例(40%)患儿存在浆膜腔积液，其中7例为多浆膜腔积液；6例(30%)患儿存在关节痛和/或肌痛；2例(10%)患儿存在中枢神经系统受累，主要表现为意识障碍等，其中2例的基础疾病是sJIA；2例(10%)患儿存在肾脏受累，均表现为蛋白尿；1例(5%)患儿胃肠道受累，主要表现为呕吐、腹泻。见表2。

表2 23例MAS患儿的临床表现

2.3 辅助检查结果 血清铁蛋白水平>500 μg/L 共20例(100%)；外周血两系下降共14例(70%)，三系减少仅1例(5%)；低纤维蛋白原血症共16例(80%)，高三酰甘油血症共10例(50%)；可溶性CD25水平>2 400 U/L 4例(仅5例接受检查)，自然杀伤细胞活性低2例(仅2例接受检查)；18例接受骨髓涂片患儿中，与本病相关异常骨髓象共15例(83%)，6例可见噬血细胞，9例可见吞噬细胞。

2.4 川崎病组和sJIA组的实验室指标比较 sJIA组患儿GGT、血清铁蛋白、血沉水平高于川崎病组，而血红蛋白及血清肌酐水平低于川崎病组(均P<0.05),见表3。

表3 川崎病组和sJIA组的实验室指标比较[M(P25，P75)]

2.5 治疗情况及预后 所有患儿均进行原发疾病治疗，主要包括GCs、大剂量IVIG、免疫抑制剂(如CsA)等药物治疗，合并感染者则给予抗感染治疗；在MAS确诊早期如合并有多脏器功能损伤或者常规治疗效果不佳则给予血浆置换治疗，血浆置换无效时则采用HLH-2004方案[8]治疗。见表1。

在确诊MAS后，20例患儿中3例在30 d内死亡，病死率达15%(3/20)，其中1例为sJIA合并真菌感染患儿(病例序号8)，出现多浆膜腔积液、肝功能严重损害、凝血功能障碍等多脏器损害，予以血浆置换等治疗无效，最终死亡；1例为川崎病合并病毒感染患儿(病例序号15)，以血小板消耗性减少出现出血性休克，最终死亡；1例原发病为川崎病患儿(病例序号19)，合并弥散性血管内凝血导致重度贫血及急性呼吸窘迫综合征，最终出现呼吸循环衰竭，抢救无效，入院24 h内死亡。川崎病组的病死率为20%(2/10)，高于sJIA组的14.29%(1/7)，但差异无统计学意义(P=1.000)。

3 讨 论

MAS是T淋巴细胞和巨噬细胞过度活化导致的炎症状态和细胞因子风暴，属于继发性HLH的一种类型，较为罕见。其可能的发病机制包括基因易感性、原发疾病活动、合并感染及免疫抑制剂的使用等[9-10]。临床上多使用免疫抑制剂治疗风湿免疫性疾病，这常导致患者机体免疫力低下增加感染风险，而感染可加重病情，常导致MAS发病，病情凶险，国外学者报告的MAS病死亡率高达8%[11-12]。虽然如此，MAS经过GCs等抗炎治疗后，远期预后仍好于原发性HLH和继发于其他疾病的HLH。因此，MAS患儿的救治关键是早期识别和强化治疗[13]。

本研究结果显示，不同原发疾病导致的MAS患儿实验室检查指标存在差异，其中sJIA组血沉、血清铁蛋白、GGT水平高于川崎病组，而血红蛋白和血清肌酐水平低于川崎病组(均P<0.05)，两组患儿的血清铁蛋白中位水平差值最大。Mizuta等[14]发现与川崎病患儿相比，sJIA患儿的血清铁蛋白水平明显升高，认为血清铁蛋白水平可作为鉴别川崎病和sJIA的标志物；王颖等[15]的研究也显示，与川崎病患儿比较，sJIA患儿的血沉和血清铁蛋白水平均较高，其中以血清铁蛋白最为显著。分析其原因可能是，sJIA发病过程中巨噬细胞活化及细胞因子产生较川崎病更为明显[15]，但具体机制尚不明确。而两种疾病患儿的GGT、血红蛋白和血清肌酐水平存在差异，具体机制也需进一步探讨。

本研究中，20例MAS患儿在确诊30 d内的病死率高达15%，其中川崎病组的病死率为20%，高于sJIA组的14.29%。这可能与sJIA患儿往往在风湿免疫科治疗，该专业的医师经验更丰富，对sJIA-MAS的诊断和治疗更积极有一定关系；继发于川崎病的MAS尚无明确诊断指南，目前多参照“HLH-2004”方案进行诊断，而该诊断标准较“sJIA-MAS 2016诊断标准”更严苛[7-8]，故最佳干预时间难以把握。有文献报告川崎病与sJIA在临床特征及实验室结果上有重叠现象，这也导致临床上在疾病早期难以区分两者而延误治疗[14，16-17]。但两者的病死率差异并无统计学意义，这可能与本研究样本量较小有关，今后应扩大研究样本量以进一步验证所得结论。

本研究中，高热是MAS患儿最主要的表现，此外大部分患儿存在多个系统的损害表现。在实验室检查方面，血清铁蛋白水平升高和外周血两系下降最为常见。由此可见，对于风湿免疫性疾病患儿，一旦出现多系统受累，尤其同时合并两系以上血细胞减少、血清铁蛋白水平明显升高时，应高度警惕MAS的可能。此外，MAS患儿往往免疫低下，易合并感染。本研究中，感染为MAS最常见的诱因，病原体以EB病毒最常见，包括5例原发感染和2例感染再激活，其中3例死亡患儿中2例有EB病毒感染(其中1例为既往感染)。有研究显示，EB病毒是MAS预后差的危险因素[18]。因此，除了基础病相关检查外，应积极完善病原学检查，寻找诱发因素，同时在MAS治疗中应重视慢性EB病毒感染，从而改善MAS患儿的预后。

HLH的重要特征是噬血细胞(即单核-巨噬细胞)极度活跃增生且吞噬红细胞的现象明显。但并不是所有MAS的病例均可检出噬血细胞，尤其在疾病早期。本研究的20例MAS患儿中，共15例患儿出现骨髓组织学异常，其中6例可见噬血细胞，9例可见吞噬细胞，由此可见吞噬细胞对于MAS的诊断仍有重大意义。Kerl等[19]报告了3例AIDs(1例皮肌炎，2例系统性红斑狼疮)患者出现皮肤噬血细胞增多症，首次描述了AIDs患者皮肤组织中的噬血细胞现象，这也说明了噬血现象并非仅仅局限于骨髓、脾脏、淋巴结或肝脏，对于有皮疹且高度怀疑MAS或其他类型HLH的患儿，应积极行皮肤活检以避免漏诊、误诊。相关指南提出，自然杀伤细胞活性、CD107a水平可辅助鉴别原发性HLH及继发性HLH[10]，故建议有条件者积极完善自然杀伤细胞活性、可溶性CD25甚至 CD107a的检查，为临床诊断及鉴别诊断提供更为有利的参考。本研究中，接受可溶性CD25检测的患儿仅5例，自然杀伤细胞活性检测的患儿仅2例，其他病例均因各种原因未送检，这可能在一定程度上延误了HLH/MAS的诊断。此外，对于怀疑遗传性HLH或者部分合并慢性疾病但无急性噬血现象的病例，特别是慢性EB病毒感染合并反复发热且病程短不足以诊断HLH的病例，也建议及时行噬血相关的基因检测[10]。国外采用HScore评分法[20]来评估个体发生HLH的风险，这或许可为临床提供更广的思路。总之，早期行自然杀伤细胞活性、可溶性CD25 、CD107a、组织病理学和噬血相关基因检查有助于MAS的早期诊断，早期治疗可提高患儿的生存率。

MAS的早期识别充满了挑战，而早期识别、早期诊断、早期治疗仍是降低该病病死率的关键，尤其是对于婴幼儿而言。应用HLH-2004方案诊断继发于川崎病的MAS有一定局限性，因此有学者认为应用“sJIA-MAS 2016诊断标准”诊断继发于川崎病的MAS的敏感性更高[21]，但该结论及患儿获益程度有待临床进一步验证。总之，对于风湿免疫性疾病患儿，一旦出现多系统受累，尤其同时合并两系及以上血细胞减少、铁蛋白明显升高时，应高度警惕MAS的可能；应积极完善病原学检查，寻找诱发因素，同时在MAS治疗中应重视慢性EB病毒感染；骨髓涂片发现吞噬细胞及其他组织发现噬血现象具有重大提示意义，早期行自然杀伤细胞活性、可溶性CD25和噬血相关基因检查有助于早期诊断、早期治疗、提高生存率。本研究病历资料完整度有限，病例样本量小，随访时间不一，研究结果可能存在一定局限性，关于MAS的发病机制、临床诊治及危重症的识别，有待多中心大样本临床研究进一步探究。