蛛网膜下腔出血患者出院后睡眠障碍影响因素研究

王丽竹，李 茜，朱祎容，向 艳，邵 清，郭晶晶

浙江大学医学院附属第二医院，浙江杭州 310009

蛛网膜下腔出血(subarachnoid hemorrhage，SAH)是一种罕见且严重的脑卒中，年轻人高发、病死率高，且易造成生活能力丧失[1]。疾病导致的剧烈疼痛、颅脑损伤及有创检查和监测、药物治疗等因素刺激多种神经递质、炎症因子产生，加之脑卒中后睡眠-醒觉神经结构紊乱，从而使SAH患者常伴随情绪失调、疲劳和睡眠障碍[2-3]，出院后亦表现为不同程度的夜间睡眠障碍或白天过度嗜睡[4]。2018年美国重症医学会发布的ICU内成人患者疼痛、躁动/镇静、谵妄、制动以及睡眠中断的管理指南建议对ICU患者的长期预后研究应重视睡眠质量及昼夜节律变化对其生活质量的影响[5]。褪黑素与内源性大麻素对睡眠障碍均有较好的治疗作用[6-7]。而生长激素、生长激素/胰岛素样生长因子-1轴与睡眠障碍的机制关联尚不清楚[8]。因此本文对SAH患者出院后睡眠质量进行调查，并分析其激素水平及其他因素对睡眠质量的影响，以期通过调节相关激素水平来减少患者睡眠障碍的发生。

1 对象与方法

1.1 研究对象

纳入标准：SAH确诊患者，SAH诊断标准参照2019版《中国蛛网膜下腔出血诊治指南》(头痛、脑膜刺激征阳性及头颅CT提示蛛网膜下腔高密度影)；格拉斯哥评分15分，认知功能与交流能力正常，同意参加研究者。排除标准：既往有睡眠障碍史、精神疾病史者；近期服用抗抑郁焦虑、催眠类药物者；存在酒精和药物滥用史者；临床资料缺失、不配合或无法完成研究者。根据线性回归分析对样本量估算要求，样本量应取变量数的5～10倍，本研究总共包括18个变量，考虑到10%的失访率，以及SAH患者出院后睡眠障碍发生率约为50%，最终确定样本量至少为200例。采取便利抽样法，选取某三级甲等医院2018年10月至2020年10月入住综合ICU的313例SAH患者作为研究对象。本研究方案获得医学伦理审批，伦理审批号：(2019)伦审研第(085)号。所有患者知情并自愿参加研究，诊疗过程中严格保护患者隐私和安全。

1.2 研究工具及观察指标收集

1.2.1一般资料

由2名研究者通过医院电子病例系统收集患者性别、年龄、是否手术、ICU住院时间及药物使用情况。

1.2.2睡眠质量

采用匹兹堡睡眠质量指数(Pittsburgh Sleep Quality Index，PSQI)评估睡眠质量，包括睡眠时间、睡眠质量、入睡障碍、睡眠效率、药物应用、入睡时间、日间功能等7个条目，每个条目评分0～3分，得分范围0～21分，得分越高表示睡眠障碍越严重，≤7分说明睡眠状况尚可，>7分表明有睡眠质量问题。该量表的Cronbach’s α系数为0.842，灵敏度和特异度为98.3% 和90.2%[9]。本研究中，由统一培训后的研究人员于患者出院2个月后进行电话随访，逐项询问并进行评分，对于患者在理解问卷内容时遇到的问题，研究人员采用统一的指导语进行解答。

1.2.3中枢激素水平

患者出科时，护士采集患者静脉血2 mL于抗凝管，放入冰箱-2～8℃储存，将血标本放入乙二胺四乙酸试管内抗凝，在室温下，3 000 r/min离心15 min后取血浆，采用酶联免疫吸附试验检测血清褪黑素、生长激素、大麻素、人大麻素受体(cannabinoid receptor，CB)1含量，按照试剂盒说明书操作。

1.3 质量控制

由2名研究者通过电子信息平台进入病历系统，查阅患者电子病历及相关资料，双人核对，确认无误后进行基本数据录入Excel。血标本采集时注意无菌原则并确保与抗凝剂混匀，放入冰箱低温保存；血标本激素检测异常时应二次检测核对。对不符合纳入标准或符合纳入标准而临床资料中有缺失变量的病例，经双人核对后剔除。

1.4 统计学方法

采用SPSS 25.0软件进行统计分析。符合正态分布的计量资料采用均数±标准差描述，不符合正态分布的计量资料采用中位数(四分位间距)表示；计数资料采用频数、百分比描述。正态分布的连续变量资料两样本均数的比较采用独立样本t检验，非正态分布的连续变量资料两独立样本的比较采用非参数 Mann-WhitneyU检验；分类变量资料的比较采用x2检验。将出院2个月后睡眠质量评分设为因变量，将性别、年龄、手术、ICU住院时间、药物及激素水平等变量设为自变量，进行多元线性回归分析，筛选出差异具有统计学意义的自变量纳入最终模型。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 睡眠障碍发生情况

对313例SAH患者睡眠情况进行分析，出院2个月后PSQI为(6.74±0.79)分。其中发生睡眠障碍56例(17.89%)，未发生睡眠障碍257例(82.11%)。

2.2 睡眠障碍单因素分析

本研究结果显示，出院2个月后发生睡眠障碍患者与未发生睡眠障碍患者在性别、年龄、ICU住院时间、血清大麻素和褪黑素含量比较，差异有统计学意义(P<0.05)，见表1。

表1 出院2月后发生睡眠障碍的单因素分析

表1(续)

2.3 睡眠质量评分的多元线性回归分析

将睡眠质量评分设为因变量，将单因素分析中差异有统计学意义的变量设为自变量，进行多元线性回归分析。自变量赋值：性别男=1，女=0；年龄、ICU住院时间、血清褪黑素及大麻素含量均为定量资料，直接录入。结果显示：ICU住院时间、血清褪黑素及大麻素含量进入模型。模型预测解释系数R2为0.656(模型F=147.141，P<0.001)。其中ICU住院时间、血清大麻素含量与睡眠质量评分呈正向关联，提示ICU住院时间越长、血清大麻素含量越高，SAH患者发生睡眠障碍的风险越高；血清褪黑素含量与睡眠质量评分呈负向关联，提示高水平血清褪黑素含量可降低睡眠障碍的发生率。见表2。

表2 影响睡眠质量评分的多元线性回归分析

3 讨论

3.1 SAH患者出院后睡眠障碍发生率高

随着医疗技术的发展，ICU患者存活率不断提升。但患者在转出ICU后仍面临不同程度的心理问题，如抑郁、焦虑、睡眠障碍等，其中睡眠障碍的发生率较高。一项包含27项研究危重患者出院后睡眠障碍的系统评价显示：危重患者在出院后睡眠障碍的发生率分别为50%～66.7%(1 个月内)、34%～64.3%(>1～3 个月)、22%～57%(>3～6 个月)和 10%～61%(>6 个月)[10]。国内学者对ICU幸存者进行随访发现：出ICU时1个月睡眠障碍发生率为73.9%，3个月时发生率达66.7%[11]。本研究显示，在313例SAH患者中，出院2个月后发生睡眠障碍者占17.89%，低于上述研究，可能与入住ICU时间、睡眠质量评估方法、研究对象及样本量的不同有关。此外，Alexopoulou等[12]运用多导睡眠图对患者在出ICU后的不同时间段进行评估显示：睡眠障碍和睡眠结构不良的患病率较高，但随着时间推移，转出ICU 6个月后睡眠障碍略有改善。

3.2 SAH患者出院后睡眠障碍影响因素分析

3.2.1ICU住院时间越长出院后睡眠障碍发生风险越高

本研究显示,ICU住院时间越长，SAH患者出院2个月后睡眠障碍的发生风险越高。ICU是为急危重症患者提供综合治疗的特殊密闭医疗场所，ICU患者由于病情严重、疼痛、呼吸困难、有创治疗、灯光、仪器报警声等应激源的强烈刺激,均可产生不同程度的心理问题，如焦虑、抑郁、恐惧，尤其是睡眠障碍[13-15]。而睡眠不足及随之而来的应激反应会导致慢性低度炎症、免疫缺陷、组织修复和细胞免疫功能恢复时间延长等，造成患者ICU住院时间、感染率、并发症发生率及病死率增加[16]。随着ICU住院时间的增加，此类应激源不断累积，对患者睡眠乃至心理的影响逐渐加深，患者出院后，仍对其在重症监护期间所存在的疼痛、焦虑、睡眠障碍等不适症状留有痛苦回忆[17]。因此，应结合早期康复理念，采用如早期床上主动被动运动、下床活动及早期拔除各类导管等集束化策略，降低患者应激反应，促进患者早期全面康复，尽早转出ICU。

3.2.2血清大麻素含量越高睡眠障碍发生风险越高

本研究显示,血清大麻素含量是SAH患者出院后发生睡眠障碍的影响因素。内源性大麻素存在于中枢系统和外周组织中，作为一类神经递质参与免疫、细胞增生、胚胎发育、神经保护、神经调节、心血管功能和炎症反应等病理生理过程，对多种神经递质释放进行反馈调节。大麻素可通过CB产生多种生理调节作用，如运动、血压、记忆、疼痛和睡眠觉醒调控等[18]。大麻素具有双向作用。脑卒中急性期，大麻素表现出明确的神经保护作用，通过作用于CB1可减少神经元兴奋性氨基酸毒性、抗细胞凋亡、抗氧化应激反应，作用于CB2可减轻小胶质细胞介导的神经炎症，作用于星形胶质细胞CB1、CB2为神经元存活提供营养及新陈代谢支持[19]。脑卒中稳定期，蓄积的大麻素又表现出神经毒性，通过胱天蛋白酶的激活、神经酰胺的蓄积、不同丝裂原激活蛋白激酶路径的激活，对海马神经元、神经胶质瘤细胞、皮质神经元细胞产生毒性作用[20]。因此，应审慎地对待大麻素治疗睡眠障碍，特别需要考虑治疗时机、剂量、药代动力学、疾病耐受性、成瘾性等方面。

3.2.3血清褪黑素含量越高睡眠障碍发生风险越低

本研究结果显示,血清褪黑素含量越高发生睡眠障碍的风险越低。褪黑素又称松果体素，是松果体分泌的吲哚类激素，在体内是一种传递夜晚信号的激素，其合成和释放具有较明显的昼低夜高的节律性，对于调节机体昼夜睡眠节律起重要作用。褪黑素可以改善睡眠，能缩短睡前觉醒时间和入睡时间，改善睡眠质量，减少睡眠中觉醒次数，使浅睡阶段变短，深睡阶段延长，次日早晨唤醒阈值下降[21]。人体褪黑素水平主要受光照因素影响，持续20 min的500 lux(勒克司度，室内日光灯约100 lux)光照，就足以抑制褪黑素分泌，干扰昼夜节律，从而影响睡眠[22]。因此ICU内应营造昼夜周期概念，白天宜唤醒治疗，增加日间早期活动量；夜间营造睡眠环境，降低光照强度、降低报警音量、减少护理治疗操作，也可加用眼罩、耳塞等措施促进患者褪黑素分泌，进而改善患者睡眠。