研究多奈哌齐联合丁苯酞治疗多发性脑梗死性痴呆对患者血清中血管内皮生长因子（VEGF)，血管内皮生长因子受体（VEGFR）水平及预后影响

许栋乾

（衡阳市中心医院，湖南衡阳 421001）

多发性脑梗死性痴呆和脑血管事件有明确因果关系，且发生时间和因果关血也有一定的逻辑性，大多数患者是在脑血管事件出现之后出现该疾病。该疾病在影像学上所表现的病灶是多发的，并且患者症状表现不仅有痴呆，还有病灶相应部位的神经功能缺损表现，如说肢体、语言、记忆力减退以及偏瘫等。该疾病不仅会严重影响患者身心健康，同时也会导致其生活质量持续下降，使其逐渐脱离社会生活，并为家庭带来一定的经济负担[1]。现阶段针对多发性脑梗死性痴呆主要是应用钙拮抗剂、胆碱酯酶抑制剂、神经营养因子、脑细胞代谢赋活剂、麦角生物碱制剂等药物进行治疗，但疗效均不确切。而随着临床研究的进一步深入，有学者指出将丁苯酞与多奈哌齐应用到临床，可显著提升多发性脑梗死性痴呆的治疗效果。主要是丁苯酞与多奈哌齐常用于脑组织缺血疾病的治疗，且具有保护脑神经，以及改善认知功能障碍的显著疗效。而为了提高我院治疗多发性脑梗死性痴呆的临床疗效，本次就多奈哌齐与丁苯酞的联合疗效进行论证，同时对VEGF与VEGFR指标水平的影响展开研究，以期提升患者生活质量。

1 资料与方法

1.1 一般资料 经院内伦理委员会批准，选取2019年1月～2020年12月期间我院收治的多发性脑梗死性痴呆患者66例，并以等量电脑随机法均分成观察组和对照组各33例。观察组男18例、女15例，年龄60～78（68.71±2.54）岁；病程7个月～6年，均值（3.14±1.07）年；轻度痴呆17例、中度痴呆16例；大学及以上学历6例、初中及以上学历13例、小学及以下学历14例；其中合并冠状动脉粥样硬化21例、高脂血症19例、高血压病20例、心脏病15例、糖尿病18例、吸烟24例。对照组男19例、女14例，年龄60～77（68.54±2.43）岁；病程1～7（3.52±1.13）年；轻度痴呆19例、中度痴呆14例；大学及以上学历4例、初中及以上学历14例、小学及以下学历15例；其中合并冠状动脉粥样硬化22例、高脂血症20例、高血压病20例、心脏病13例、糖尿病17例、吸烟22例。两组性别、年龄、病程等一般资料差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 纳入标准 符合“美国国家神经病与卒中研究所国际神经科学研究会”中多发性脑梗死性痴呆诊断标准[2]；有记忆力减退、定向力障碍、智能减退、反应迟钝等痴呆症状表现；MMSE量表评分＜23分；有多发性脑梗死病史，发病前无认知功能障碍，发病后3个月出现认知功能障碍；病史资料齐全；患者及家属知情并签署知情同意书。

1.3 排除标准 合并精神疾病、恶性肿瘤、严重器质性病变、合并药敏史；年龄＞80岁；入组前1个月内服用促智或精神药物；中途退出研究及随访失联；因其他因素引起的痴呆。

1.4 治疗方法 所有患者入组后均参照《脑血管病二级预防指导原则》[3]展开降糖、降脂、控压、抗凝等基础治疗。观察组患者添加多奈哌齐（生产厂家：卫材（中国）药业有限公司，批准文号：国药准字H20050978，规格：5mg×7片）睡前口服治疗，初始剂量为5mg/次，1次/d。连续用药4周后见将使用量调整至10mg/次，1次/d。以及丁苯酞（生产企业：石药集团恩必普药业有限公司，批准文号：国药准字H20050299，规格：0.1g×24粒 胶囊剂）口服治疗，3次/d，0.2g/次。两组患者均持续治疗3个月，并展开3个月的随访调查。

1.5 观察指标[2]①治疗前后均抽取清晨空腹血5ml，并应用双抗体夹心ELISA法检测患者血清VEGF与VEGFR水平；②MMSE量表评估认知功能障碍程度[4]，量表共包括30道小题，总分30分，分数越高认知状况越好，≥23分为正常水平；③CDR量表评估痴呆程度变化情况[5]，3分为重度痴呆，2～3分为中度痴呆，1～1.9分为轻度痴呆，0.1～0.9分为疑似痴呆，0分为正常；④ADL量表评估日常生活能力[6]，0～100分，分值越高患者越不依赖护理人员，日常生活能力越好；⑤Fugl-Meyer量表评估肢体运动功能[7]，96～99分为轻度运动障碍，85～95分为中度运动障碍，50～84分为明显运动障碍，＜50分严重运动障碍。⑥治疗过程中药物不良反应发生种类及例数。

2 结果

2.1 VEGF与VEGFR水平 治疗前，两组患者的VEGF与VEGFR水平差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，两组患者的VEGF与VEGFR水平均较治疗前升高（P＜0.05），且观察组治疗后的VEGF与VEGFR水平均高于对照组（P＜0.05）。见表1。

表1 两组患者治疗前后VEGF与VEGFR水平比较（±s，ng/L）

表1 两组患者治疗前后VEGF与VEGFR水平比较（±s，ng/L）

注：与治疗前比较，①P＜0.05；与对照组比较，②P＜0.05

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2.2 认知功能及痴呆程度变化情况 治疗前，两组患者的认知功能及痴呆程度差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，两组患者的认知功能、痴呆程度均较治疗前改善（P＜0.05），且观察组治疗后的认知功能评分高于对照组，痴呆程度弱于对照组（P＜0.05）。见表2。

表2 两组患者治疗前后认知功能及痴呆程度比较（±s，分）

表2 两组患者治疗前后认知功能及痴呆程度比较（±s，分）

注：与治疗前比较，①P＜0.05；与对照组比较，②P＜0.05

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2.3 日常生活能力及肢体运动功能评分 治疗前，两组患者的日常生活能力及肢体运动功能评分差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，两组患者的日常生活能力及肢体运动功能评分均较治疗前提高（P＜0.05），且观察组治疗后的日常生活能力及肢体运动功能评分均高于对照组。见表3。

表3 两组患者治疗前后日常生活能力及肢体运动功能评分比较（±s，分）

表3 两组患者治疗前后日常生活能力及肢体运动功能评分比较（±s，分）

注：与治疗前比较，①P＜0.05；与对照组比较，②P＜0.05

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2.4 药物不良反应发生率 通过3个月的随访调查，显示A组患者中出现恶心呕吐3例，轻度腹泻1例，总发生率12.12%（4/33）；B组患者出现ALT升高伴AST升高（水平为78U/L）1例，恶心呕吐2例，总发生率9.09%（3/33）；对比无统计学意义（χ2=0.159，P=0.689）。所有不良反应均在临床干预下消失，且未对患者造成严重影响。

3 讨论

多发性脑梗死性痴呆的发病机制主要是由于脑血管发生某种病变，如说脑血管缺血使得他所供应脑细胞发生坏死。第二个方面为血脑出血，脑出血发生以后会损害脑细胞，导致多发性脑梗死性痴呆的发生。从生物化学的角度来说不管是缺血还是出血，发生了以后都可导致脑细胞的损害，进而造成多发性脑梗死性痴呆。而导致多发性脑梗死性痴呆的致病因素主要与家族遗传因素，肥胖（尤其是腹型的肥胖），吸烟及大量酗酒，高血压，血尿酸及同型半胱氨酸的增高息息相关。该疾病一旦发生且随着病情进展加重，患者会出现记忆力下降，思维联想不能够连贯，严重时还可以出现抑郁、焦虑表现[8]。疾病后期患者还可以出现强哭，强笑，并影响运动功能及生活质量，同时还会给家庭及社会带来一定负担。因此，需要对多发性脑梗死性痴呆及时展开有效治疗，以纠正患者预后质量。

以往针对多发性脑梗死性痴呆主要是参照《脑血管病二级预防指导原则》展开降糖、降脂、控压、抗凝等基础治疗[9]。尽管有一定疗效，但是却不能有效改善患者脑部血液的微循环及增强脑代谢，也不能抑制神经细胞的凋亡进程，因此疗效并不理想。而随着临床对多发性脑梗死性痴呆研究的不断深入，现阶段针对多发性脑梗死性痴呆的治疗，主要是通过包括两个大的方面：第一个是血管方面的治疗，血管方面的治疗又包括对危险因素的控制，对于未来血管事件的预防，比如抗血小板药物，可预防脑梗塞发生，以及对血压进行控制，最终可预防脑出血的发生。同时对于小血管本身损害也有保护作用，他汀类药物可以保护血管，使血管斑块得到稳定改善患者的灌注。第二个方面就是对于痴呆的治疗，主要有两类药物，一为胆碱酯酶抑制剂，其可以减少乙酰胆碱的损害，并提升患者的记忆能力。此外还有非竞争性的NMDA受体拮抗剂，其可以改善患者认知功能。最后还可以通过康复师知道患者展开康复训练，来促进患者认知能力的改善与提升。而多奈哌齐是第二代一种可逆性中枢乙酰胆碱酯酶抑制剂，主要作用是抑制胆碱酯酶，提高脑内乙酰胆碱含量，以及提高神经细胞传导作用。而多发性脑梗死性痴呆患者其信号传导本就出现存在问题，因此在减少细胞传导中要使用乙酰胆碱，通过胆碱酯酶可将胆碱降解，进而提高乙酰胆碱递质的浓度，从而也就提高神经细胞传导的作用，以及起到显著的改善痴呆患者的认知功能的效果。并且该药物是一种长效的制剂，一天服用一次即可。而丁苯酞属于脑保护剂其可以改善缺血脑细胞组织内的线粒体酶活性，并增加抗缺血、缺氧的能力。同时其还可以改善脑细胞侧支循环，促进脑血管的芽生，能够使缺血组织内尽快恢复血液循环，到改善脑循环，提高患者智能的显著作用。此外丁苯酞海可以减少梗塞面积，因此应用到多发性脑梗死性痴呆中具有显著疗效。并且丁苯酞是单一体结构的消旋体，所以安全性较高，服用量较小，可显著提升治疗安全性[10]。将二者的联合应用可以在改善患者脑部血液循环的同时提升神经传导功能，有利于患者运动功能及认知功能的恢复。而本次研究结果也进一步证实了这一个论点，即：二者联合治疗下的B组患者认知功能评分，痴呆程度评分，日常生活能力评分及肢体运动功能评分均优于基础治疗下的A组患者，且对比均有统计学意义（P＜0.05）。这也进一步证实了丁苯酞联合多奈哌齐治疗多发性脑梗死性痴呆具有显著疗效。

此外现阶段的临床研究中还有学者指出，VEGF为特异性血管生成因子，其具有促进心血管生成的作用，当人体出现组织损伤，需要进行组织修复时，VEGF表达会显著增加，并参与组织的修复，促进组织的愈合和生长[11]。而VEGFR作为VEGF的受体，二者均匀具有较高的亲和力，可共同促进血管内皮细胞增殖，并加快血管的成熟。而多发性脑梗死性痴呆病发后人体VEGF与VEGFR水平就会明显升高，进而有利于促进血管内皮细胞增殖及侧支循环建立，进而改善疾病症状表现，而当侧支循环建立成功后二者会呈现逐步下降的趋势。因此通过改善VEGF与VEGFR水平来进行多发性脑梗死性痴呆的治疗，也成为了现阶段的研究重点。而本次研究下显示多奈哌齐联合丁苯酞治疗下的B患者，其VEGF与VEGFR指标水平改善情况优于A组，且对比有统计学意义（P＜0.05）。这一结果也说明，多奈哌齐与丁苯酞的联合应用，还可以显著改善多发性脑梗死性痴呆患者的VEGF与VEGFR水平，并促进侧枝循环建立，从而改善脑供血，起到减轻脑缺血再灌注脑损伤的显著效果。

综上所述，多奈哌齐联合丁苯酞治疗多发性脑梗死性痴呆具有显著的临床意义，可助患者改善并提升预后质量，值得被推广应用。