抗肿瘤药物相关肾损害患者的临床病理特点分析

耿同会，李涵，靳晶晶，程美娟，张胜雷，白亚玲，徐金升

2015年世界卫生组织（WHO）估计癌症已成为人类第二大死因，仅次于心血管疾病［1］。癌症是危害中国居民健康的疾病之一，其每年发病数和死亡数分别占全球的23.7%和30.0%，给社会带来沉重负担［2］。肿瘤治疗导致的肾损害也日益受到重视，肿瘤可以通过直接侵犯肾脏引起副肿瘤性肾小球肾炎等肾脏损伤；此外，肿瘤治疗延长患者生存期的同时也增加了急性肾损伤（AKI）和慢性肾损伤的发生概率，且逐渐成为研究热点［3-4］。患有肿瘤的肾脏病患者临床表现多样：在肿瘤学层面，包含血液系统肿瘤、实体瘤，治疗涉及化疗、放疗、手术治疗到免疫检查点抑制剂、分子靶向药物治疗等；在肾脏病层面几乎包含了各种类型的肾脏病理表现［5］。目前，国内外关于恶性肿瘤相关肾损害的肾脏病理研究相对较少，且多为个案报道，并未突出抗肿瘤药物对肾损害的影响。本研究目的在于观察本中心抗肿瘤药物相关肾损害的临床特征及肾脏病理类型分布情况。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选取2013年10月至2021年8月在河北医科大学第四医院肾内科住院并行肾穿刺活检的≥18岁患者，肾损害出现时间位于发现肿瘤后或者与肿瘤同一时间出现，肾损害与恶性肿瘤或者肿瘤相关治疗存在直接或间接关系。排除移植肾活检、肾脏病理检查为糖尿病肾病、乙型肝炎病毒相关性肾炎、系统性红斑狼疮性肾炎、紫癜性肾炎等其他非肿瘤性肾病的患者。本研究共纳入112例患者，平均年龄为（59.1±10.3）岁，其中男75例、女37例。既往应用化疗、分子靶向药物或免疫检查点抑制剂等全身治疗的患者纳入抗肿瘤药物组（65例），其余患者纳入未用抗肿瘤药物组（47例）。本研究已通过河北医科大学第四医院伦理委员会审批（审批号：No.2020ky189）。

1.2 临床资料 收集患者的一般资料、实验室检查和病理资料。

（1）一般资料包括：年龄、性别、肾穿刺活检时间、其他合并症、确诊恶性肿瘤时间、肿瘤部位、肿瘤病理诊断、肿瘤相关并发症、临床用药情况、吸烟情况（一生中连续或累积吸烟6个月及以上者）、是否发生AKI。

（2）实验室检查包括：血红蛋白、血清白蛋白、血肌酐、尿素氮、尿酸、总胆固醇、三酰甘油、D-二聚体、尿常规、尿蛋白定量。

（3）病理资料包括：所有患者行B超引导下经皮肾穿刺活检术，取肾组织常规行光镜、免疫荧光检查。肾脏病理表现为多种形式病变时，在每种类型的肾脏病理改变中分别统计。

1.3 分组情况 为在临床诊治中有效避免肾损伤，基于既往研究结果［6］，本研究对肿瘤相关肾损害患者发生AKI的危险因素进行分析，包括吸烟情况、性别、年龄、肿瘤部位、治疗措施。根据WHO关于老年的定义分为＜65岁患者及≥65岁患者；肿瘤部位分为实体瘤与血液系统肿瘤；治疗措施分为未用抗肿瘤药物，既往应用过化疗药物、分子靶向药物或免疫检查点抑制剂，本研究纳入的既往应用免疫检查点抑制剂的患者均为免疫检查点抑制剂联合治疗的患者。

1.4 随访 对于部分纳入随访系统的患者进行肾功能预后随访，肾功能预后判定标准：（1）恢复：患者血肌酐恢复至参考范围；（2）部分恢复：血肌酐有所恢复，但未达到参考范围；（3）未恢复：血肌酐未恢复至参考范围或更加严重。

1.5 统计学方法 采用SPSS 25.0统计学软件进行统计分析。符合正态分布的计量资料以（±s）表示，两组间比较采用成组t检验；非正态分布的计量资料以M（QR）表示，组间比较采用Man-WhitneyU检验；计数资料以相对数表示，组间比较采用χ2检验；肿瘤相关肾损害患者发生AKI的危险因素采用二元Logistics回归分析。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 肿瘤疾病谱 实体瘤患者94例，其中消化系统肿瘤30例、呼吸系统肿瘤25例、泌尿生殖系统肿瘤19例、乳腺肿瘤11例、甲状腺肿瘤4例、混合恶性肿瘤4例、中枢神经系统肿瘤1例；血液系统肿瘤18例，其中多发性骨髓瘤14例、淋巴瘤4例。

2.2 抗肿瘤药物相关肾损害患者的临床特征 抗肿瘤药物组中59例实体瘤患者发生AKI 30例（50.8%），6例血液系统肿瘤患者发生AKI 4例（4/6）。未用抗肿瘤药物组中35例实体瘤患者发生AKI 11例（31.4%），12例血液系统肿瘤患者发生AKI 6例（50.0%）。抗肿瘤药物组治疗前血肌酐为80.8（60.1）μmol/L，治疗后血肌酐为128.7（161.1）μmol/L；抗肿瘤药物组治疗前后血肌酐比较，差异有统计学意义（Z=-64.505，P＜0.001）。

抗肿瘤药物组性别、吸烟比例、血清白蛋白、尿蛋白阳性率与未用抗肿瘤药物组比较，差异有统计学意义（P＜0.05）；两组年龄、血红蛋白、血肌酐、尿素氮、尿酸、D-二聚体、糖尿病比例、高血压比例、总胆固醇、三酰甘油、尿蛋白定量、AKI发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。

表1 两组患者临床资料比较Table 1 Comparison of clinical data between cancer patients with kidney injury with and without anticancer drug treatment

2.3 抗肿瘤药物相关肾损害患者的肾脏病理类型分析 抗肿瘤药物组最主要的病理表现为肾小管间质损伤34例（52.3%），其次为膜性肾病12例（18.5%）、IgA肾病11例（16.9%）、局灶节段性肾小球硬化症6例（9.2%）、缺血性肾损伤6例（9.2%）、管型肾病5例（7.7%）、肾淀粉样变性3例（4.6%）、系膜增生性肾小球病3例（4.6%）、血栓性微血管病1例、足细胞病1例、肾小球微小病变1例。

未用抗肿瘤药物组最主要的病理表现为膜性肾病18例（38.3%）、肾小管间质损伤18例（38.3%），其次为IgA肾病7例（14.9%）、管型肾病4例（8.5%）、缺血性肾损伤3例（6.4%）、肾淀粉样变性2例、系膜增生性肾小球病2例、局灶节段性肾小球硬化症2例、抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）相关小血管炎肾损害1例。具体病理特点见表2。

表2 抗肿瘤药物相关肾损害患者的病理特点Table 2 Pathological characteristics of patients with anticancer drugrelated renal damage

抗肿瘤药物组中化疗43例，应用的药物包括：顺铂、奥沙利铂、多西他塞、培美曲塞、紫杉醇、卡培他滨、长春新碱、沙利度胺、多柔比星、环磷酰胺等；肾脏病理表现中肾小管间质损伤21例，其次为膜性肾病10例，IgA肾病5例、局灶节段性肾小球硬化症5例、缺血性肾损伤3例等。应用分子靶向药物14例，其中应用贝伐珠单抗5例、埃克替尼3例、阿帕替尼2例，阿法替尼、吉非替尼/克唑替尼、奥希替尼/克唑替尼、曲妥珠单抗/吡咯替尼各1例；病理表现中肾小管间质损伤9例，IgA肾病3例、缺血性肾损伤3例、局灶节段性肾小球硬化症1例。应用免疫治疗8例，应用的药物包括信迪利单抗3例，纳武利尤单抗、卡瑞丽珠单抗、帕博利珠单抗、特瑞普利单抗、替雷利珠单抗各1例，均为联合应用其他药物患者；肾脏病理表现中肾小管间质损伤5例，IgA肾病3例、膜性肾病1例、系膜增生性肾小球病1例。3种治疗方式患者最主要的病理表现均为肾小管间质损伤，其余病理表现各异，详见表3。

表3 应用不同抗肿瘤药物患者的肾脏病理表现Table 3 Renal pathological manifestations of cancer patients with different anticancer drugs

2.4 两组实体瘤肾脏病理表现比较 抗肿瘤药物组实体瘤肾脏病理表现为膜性肾病比例低于未用抗肿瘤药物组、肾小管间质损伤比例高于未用抗肿瘤药物组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表4。

表4 两组实体瘤患者肾脏病理表现比较〔n（%）〕Table 4 Comparison of renal pathological manifestations between solid cancer patients with kidney injury with and without anticancer drug treatment

2.5 抗肿瘤药物相关肾损害患者发生AKI的二元Logistics回归分析 以是否发生AKI（赋值：未发生AKI=0，发生AKI=1）为因变量，以吸烟（赋值：是=1，否=0）、性别（赋值：女性=0，男性=1）、年龄（赋值：≤65岁=0，＞65岁=1）、肿瘤类型（赋值：实体瘤=0，血液系统肿瘤=1）、治疗措施（赋值：未用抗肿瘤药物=0，既往应用化疗=1，既往应用分子靶向药物=2，既往应用免疫检查点抑制剂联合治疗=3）为自变量进行二元Logistics回归分析结果显示，以实体瘤作参照，血液系统肿瘤发生AKI的OR值为4.267（P=0.003），以未用抗肿瘤药物组作参照，既往应用过免疫检查点抑制剂联合治疗的患者发生AKI的OR值为9.644（P＜0.001），见表5。

表5 抗肿瘤药物相关肾损害患者发生急性肾损伤的二元Logistics回归分析Table 5 Binary Logistic analysis of factors associated with anticancer drug-induced acute renal injury

2.6 关于肾功能预后的分析 未用抗肿瘤药物组共有19例纳入慢性病管理系统，其中肾穿刺后共有17例患者进行了抗肿瘤治疗，包括手术治疗11例，化疗4例，手术联合化疗1例，放疗1例。行抗肿瘤治疗的17例患者中完全恢复9例，部分恢复3例，未恢复5例，完全或部分恢复的患者占比70.6%。未治疗的2例患者表现为完全恢复或部分恢复。

抗肿瘤药物组共有27例纳入本科慢性病管理系统，其中化疗17例，分子靶向治疗5例，免疫治疗5例。未停药的患者5例，其中完全恢复1例，部分恢复2例，未恢复2例。停药的患者22例，其中完全恢复9例，部分恢复7例，未恢复6例。未停药的患者完全或部分恢复的比例为60%，停药的患者完全或部分恢复的比例为72.7%。

3 讨论

肾脏疾病是抗肿瘤药物常见的不良反应，恶性肿瘤本身可能会导致各种肾脏问题，包括AKI、肿瘤溶解综合征、水电解质紊乱以及慢性肾脏病等［7］。许多新出现的抗癌药物会直接或间接影响肾脏，影响药物的治疗效果，带来不良预后［8］。在慢性肾脏疾病中，肾功能主要与肾间质纤维化的程度相关。使用肌酐水平来评估肾功能可能受到多种因素的影响［5］。肾活检对于了解抗肿瘤药物相关肾损害有重要意义。本研究选取了本院8年来肿瘤及抗肿瘤药物相关肾损害并行肾穿刺活检的患者，分析其肾损害的临床及肾脏病理特点。

本研究纳入的实体瘤患者多于血液系统肿瘤，考虑到成人实体恶性肿瘤的发病率较高，就诊于肾脏内科的可能性更高［1］。临床特点方面，新的抗癌治疗策略如靶向治疗和免疫检查点抑制剂的使用与肾毒性有关［9］，抗肿瘤药物组血肌酐水平较应用药物前显著升高，提示抗肿瘤药物对于肾功能存在一定的影响，治疗中对肾功能的密切监测有助于改善疗效及患者长期预后。未用抗肿瘤药物组患者的病理表现多为膜性肾病，常伴随大量尿蛋白与严重的低蛋白血症［10］，本研究结果显示该组患者尿蛋白阳性率较高，血清白蛋白较低。而抗肿瘤药物组发生AKI的患者较多，尿蛋白阳性的比例较低。未用抗肿瘤药物组患者吸烟比例较高，该组患者肾脏病理表现多为膜性肾病，有研究表明，肿瘤相关膜性肾病患者年龄通常＞65岁，吸烟＞20包/年，吸烟比例较高，本研究结果与之一致［11］。不同的临床特点对于抗肿瘤药物相关肾损害有一定的鉴别作用。

病理特点方面：抗肿瘤药物组肾脏病理特点以肾小管间质损伤为主。铂类等传统化疗药物有肾小管间质损伤等不良反应［12］。既往针对免疫检查点抑制剂相关肾损害的肾脏病理分析中，大多数患者表现为肾小管间质损伤［13-14］，本研究结果与之一致。免疫检查点抑制剂也有引起膜性肾病、肾小球微小病变，IgA肾病的病例报道［15-16］。分子靶向药物会导致肾小管间质损伤、血栓性微血管病、各种肾小球疾病等。抗肿瘤药物带来的肾脏病理改变存在差异，且常伴随AKI。本研究中，未用抗肿瘤药物组患者以膜性肾病多见，这是与肿瘤同时发生的最常见的肾小球疾病，20%的病例可能由隐匿性恶性肿瘤引起，本研究结果与之一致［17］；其次为肾小管间质损伤与IgA肾病。肿瘤本身也存在导致急性肾小管间质损伤的原因，包括自身免疫性疾病和各种感染源等［18］。血液系统恶性肿瘤可以渗透到各种器官，包括肾脏，进而引起AKI，急性肾小管间质性肾炎可能是该病的首发症状［19-20］。在肾细胞癌、小细胞肺癌、霍奇金淋巴瘤等患者中均存在关于IgA肾病的报道，且随着肿瘤的治疗，肾脏损伤有所减轻［21-23］。直肠癌与肺癌有导致抗中性粒细胞胞浆抗体相关小血管炎肾损害的病例，可能与肿瘤细胞对血管内皮产生免疫反应，释放各种细胞因子并引起内皮损伤有关，免疫检查点抑制剂等药物也有IgA肾病、抗中性粒细胞胞浆抗体相关小血管炎肾损害等不良反应，与本研究病理类型分布的结果与之一致，发病机制方面有待进一步研究［24-25］。肺癌、乳腺癌和食管癌有关于局灶性节段性肾小球硬化的病例报道，而血栓性微血管病通常与胃癌、肺癌和乳腺癌患者有关［26］。

既往证据表明免疫检查点抑制剂联合化疗有更高的AKI风险［27］。而靶向药物导致的肾脏损伤常表现为尿蛋白、血栓性微血管病等。在一项对67 986例癌症患者的回顾性队列研究中发现，血液系统肿瘤AKI的发病率显著高于实体瘤［28］。本研究中的血液系统肿瘤多为多发性骨髓瘤，管型肾病与肾脏淀粉样变性为常见病理表现，在临床方面以AKI的表现常见。另外也有关于淋巴瘤患者发生AKI的病例报道，可能通过肿瘤产生自身抗体、分泌异常蛋白介导肾损伤等机制发生［29-30］。在血液系统肿瘤或者既往应用过免疫检查点抑制剂联合传统化疗药物的患者中，应更加警惕AKI的发生，治疗过程中需要严密监测肾功能。

预后方面，随访患者中，未用抗肿瘤药物组经治疗后有70.6%的患者出现了肾功能恢复，抗肿瘤药物组72.7%的患者在停药后出现了肾功能恢复。考虑与肿瘤经治疗后或者药物停用后对于肾脏的直接或者间接影响减弱相关。而未治疗或停药的部分患者肾功能也有不同程度的恢复，可能因为本研究所纳入的患者同时也在进行肾脏病方面的治疗，影响肾功能的转归。关于预后需要更大的样本研究进一步验证。

本研究存在一定的局限性。虽然本研究所选取的患者肾脏活检时间在恶性肿瘤发现及应用抗肿瘤药物之后，在临床判断上两者存在直接或者间接联系，但是并非所有患者为副肿瘤性肾脏疾病。有些患者可能为肿瘤引起代谢异常、体内容量变化等间接原因导致肾脏损害，同时也不除外恶性肿瘤与肾脏疾病并存状态，如IgA肾病、ANCA相关小血管炎肾损害等，尚需免疫组化、更精确的治疗及随访进一步判断二者的关系。

综上所述，抗肿瘤药物在临床治疗中对于肾功能存在一定的影响，不同抗肿瘤药物造成的肾脏损害发病机制与病理表现不同，针对危险因素，了解临床及病理特点对指导治疗与改善患者的远期预后至关重要。抗肿瘤药物相关肾损害患者的临床及病理存在多种类型，抗肿瘤药物可能会导致肾功能的损害，应用期间应警惕肾小管间质损伤。

作者贡献：白亚玲、徐金升提出研究思路，设计研究方案，研究命题的提出、设计；耿同会、李涵负责数据收集、整理和统计学分析，图表的绘制，结果的可视化呈现，负责论文起草、初步撰写；靳晶晶、程美娟、张胜雷负责论文审阅、修改；徐金升负责最终版本修订，对论文负责。

本文无利益冲突。