急性脑出血患者血清MPO、S100A12、Omentin-1表达与神经功能损伤及预后的相关性*

崔海随，胡德献，杨昌立，王 刚

1.海南省第二人民医院神经外科，海南五指山 572299；2.海南医学院第二附属医院神经外科，海南海口 570216

急性脑出血是由非外伤导致的颅内血管破裂引起的急性出血，该病起病急，病情进展快，致残率及致死率较高，严重威胁患者的生命健康[1]。髓过氧化物酶(MPO)作为一种炎性指标，参与一氧化氮衍生氧化剂和反应性氧化物质的生成。研究表明，急性缺血性脑卒中患者血清MPO水平升高与病情严重程度有关[2]。S100钙结合蛋白A12(S100A12)也被称为钙粒蛋白C，是钙结合蛋白S100家族成员，由91个氨基酸组成，可作为损伤相关模式(DAMP)分子与多种受体结合，激活炎性反应。研究发现，血清S100A12水平升高是急性缺血性脑卒中患者预后不良的独立预测因子[3]。网膜素-1(Omentin-1)作为一种新的脂肪因子，可通过影响机体的糖脂代谢、炎性反应等参与动脉粥样硬化进程，进而影响心脑血管疾病的发生、发展[4]。目前，有关MPO、S100A12、Omentin-1与急性脑出血患者预后关系的报道较少。因此，本研究通过检测急性脑出血患者血清MPO、S100A12、Omentin-1的表达情况，并分析其与患者病情、预后的相关性，现报道如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2017年1月至2020年1月海南省第二人民医院神经外科收治的急性脑出血患者110例(观察组)。其中男61例，女49例；年龄32～80岁，平均(59.68±10.13)岁；体质量指数(BMI)21.00～27.00 kg/m2，平均(24.75±2.01)kg/m2；吸烟史53例，饮酒史48例；慢性基础疾病史：高血压42例，冠心病15例，糖尿病29例。纳入标准：(1)均符合《中国脑出血诊治指南(2014)》[5]中的急性脑出血诊断标准，并经颅脑CT确诊；(2)年龄>18岁；(3)首次发病，且在发病12 h内入院。排除标准：(1)外伤性脑出血、蛛网膜下腔出血、血管畸形致脑出血者；(2)恶性肿瘤者；(3)严重心、肝、肾等器官功能障碍者；(4)自身免疫性疾病及造血系统疾病者；(5)近3个月内有脑血管疾病史者；(6)严重精神疾病，不能配合者。同期，另选取该院体检健康者80例(对照组)。其中男40例，女40例；年龄35～76岁，平均(57.43±8.20)岁；BMI 20.00～26.00 kg/m2，平均(24.13±1.79)kg/m2；吸烟史35例，饮酒史29例。两组受试者的性别、年龄、BMI等一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究获得医院医学伦理委员会批准，患者或家属均知情同意并签署知情同意书。

1.2方法 分别于入院后12 h或体检时空腹采集两组受试者外周静脉血5 mL，3 000 r/min 离心10 min，分离上层血清，置于-70 ℃冰箱保存待测。采用酶联免疫吸附试验(ELISA)检测血清MPO、S100A12、Omentin-1水平。MPO试剂盒由合肥莱尔生物科技有限公司提供，S100A12试剂盒由上海酶联生物科技公司提供，Omentin-1试剂盒由上海江莱生物科技有限公司提供，检测过程严格按照试剂盒说明书进行操作。

1.3病情及预后评估 应用美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评估急性脑出血患者入院时神经功能损伤情况，总分为0～42分，分值越高说明神经功能越差，并根据NIHSS评分将患者分为轻度组(<8分，25例)、中度组(8～<15分，47例)及重度组(≥15分，38例)。在急性脑出血患者治疗3个月后，采用格拉斯哥预后量表(GOS)[6]评估患者预后情况，并将患者分为预后不良组(1～<4分，42例)和预后良好组(4～5分，68例)。

2 结 果

2.1观察组与对照组血清MPO、S100A12、Omentin-1水平比较 观察组血清MPO、S100A12、Omentin-1水平与对照组相比，差异有统计学意义(P<0.05)，见表1。

表1 观察组与对照组血清MPO、S100A12、Omentin-1水平比较

2.2不同严重程度急性脑出血患者血清MPO、S100A12、Omentin-1水平比较 重度组血清MPO、S100A12水平高于中度组、轻度组，中度组血清MPO、S100A12水平高于轻度组，重度组血清Omentin-1水平低于中度组、轻度组，中度组血清Omentin-1水平低于轻度组，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表2。

表2 不同严重程度急性脑出血患者血清MPO、S100A12、Omentin-1水平比较

2.3不同预后急性脑出血患者临床资料及血清MPO、S100A12、Omentin-1水平比较 预后良好组与预后不良组的年龄、性别、BMI，合并高血压、糖尿病、冠心病的比例比较，差异无统计学意义(P>0.05)。两组NIHSS评分、血清MPO、S100A12及Omentin-1水平比较，差异有统计学意义(P<0.05)，见表3、4。

表3 不同预后急性脑出血患者临床资料比较或n/n或n(%)]

表4 不同预后急性脑出血患者血清MPO、S100A12、Omentin-1水平比较

2.4急性脑出血患者预后不良的多因素分析 以急性脑出血患者是否预后不良为因变量(是=1，否=0)，自变量为入院时NIHSS评分、血清MPO、S100A12、Omentin-1水平(均为连续变量，原值录入)，进行多因素Logistic回归分析，变量筛选采用逐步法，结果显示，NIHSS评分(OR=1.520，P=0.012)、血清MPO(OR=2.019，P=0.001)、S100A12(OR=1.364，P<0.001)、Omentin-1(OR=0.413，P=0.005)是急性脑出血患者预后不良的独立影响因素，见表5。

表5 急性脑出血患者预后不良的多因素Logistic分析

2.5血清MPO、S100A12、Omentin-1对急性脑出血患者预后不良的评估价值 ROC曲线分析结果显示，血清MPO预测患者预后不良的曲线下面积(AUC)为0.780(95%CI：0.679～0.881，P<0.001)，cut off值为3.79 ng/mL，灵敏度和特异度分别为0.778、0.737；血清S100A12预测患者预后不良的AUC为0.766(95%CI：0.660～0.873，P<0.001)，cut off值为55.81 ng/mL，灵敏度和特异度分别为0.694、0.711；血清Omentin-1预测患者预后不良的AUC为0.809(95%CI：0.717～0.900，P<0.001)，cut off值为161.24 ng/mL，灵敏度和特异度分别为0.806、0.684；三者联合预测患者预后不良的AUC为0.901(95%CI：0.837～0.961，P<0.001)，灵敏度和特异度分别为0.736、0.897，见图1。

图1 血清MPO、S100A12、Omentin-1预测急性脑出血患者预后不良的ROC曲线

3 讨 论

急性脑出血是脑血管疾病中最常见的类型之一，约占急性脑血管疾病的40%，表现为偏瘫、失语等症状，对患者生活质量造成极大的影响[7]。脑出血引起的急性占位效应可对脑组织造成破坏，发病后的缺血、缺氧状态可进一步增强炎性反应，加重脑组织损伤，导致神经功能缺损，影响患者预后[8]。目前，随着我国老龄化进程的不断发展，急性脑出血发病率也逐年升高，若患者不能得到及时救治，将严重威胁患者的生命安全。据报道，脑出血患者急性期病死率高达40.0%[6]。因此，尽早对患者病情进行评估，并采取相应的治疗措施，对改善患者预后尤为重要。

炎性反应、自由基损伤及氧化应激反应与出血性脑血管疾病的发生密切相关。MPO是一种亚铁血红蛋白酶，为氧化酶家族成员，由中性粒细胞、单核细胞、巨噬细胞和小胶质细胞分泌，并在机体炎性反应、氧化应激反应等方面起重要作用。MPO可通过形成高活性物质，如酪氨酰、羟自由基和乙醛，损伤组织并促进促炎细胞因子的产生，其也可起到募集中性粒细胞的作用，从而增强炎性反应。同时，MPO还可通过催化H2O2和氯化物将其转化为强效次氯酸并产生自由基，导致内皮细胞功能障碍、诱导型一氧化氮合酶的产生和脂质过氧化，从而加剧炎症[9]。而患者发生急性脑出血后，脑部细胞损伤、炎症因子分泌增加导致氧化应激反应更加剧烈，从而加重脑组织损伤。研究发现，脑出血急性期血清MPO活性显著升高，抑制MPO可减轻脑出血患者血肿周围脑组织的炎性反应，减少神经元损伤，从而改善神经功能[10]。

S100A12是钙结合蛋白S100家族成员，与血管内皮黏附因子的表达密切相关，并促进炎症细胞的趋化作用[11]，参与机体的炎性反应、免疫调节等，进而诱导动脉粥样硬化的发生。S100A12也可与细胞表面晚期糖基化终产物(RAGE)受体和内源性Toll样受体4(TLR4)结合，激活淋巴细胞、中性粒细胞及单核细胞中的细胞内调节激酶1/2(ERK1/2)和磷脂酰肌醇3-激酶(PI-3K)/AKT信号通路，诱导白细胞介素(IL)-1β、IL-6等细胞因子产生，促进炎症进展[12]。中性粒细胞浸润到缺血脑组织中会增加S100A12的表达，并在缺血性脑卒中发生后将S100A12分泌到血浆中，使血浆S100A12水平升高[3]。研究发现，S100A12表达与脑组织炎性反应有关，血清S100A12水平升高与重型颅脑损伤患者不良预后有关[13]。

Omentin-1是一种从内脏脂肪组织释放的脂肪细胞因子，参与调节血管内皮细胞功能，具有抗炎、抗氧化及抗凋亡等作用。Omentin-1可抑制血管平滑肌细胞的氧化应激反应，发挥抗动脉粥样硬化的作用。其还可抑制线粒体的氧化应激反应，从而降低细胞毒性并发挥神经保护作用，并促进内皮细胞释放生物活性物质，调节内皮细胞功能，改善血管舒张、收缩功能。研究发现，Omentin-1能促进缺血状态下的血管重塑，以改善内皮功能、减少梗死面积、抑制细胞凋亡、减轻神经元损伤[14]。ZHANG等[15]报道称，较低的血清Omentin-1水平与急性脑出血患者的不良预后密切相关。

本研究结果显示，观察组血清MPO、S100A12水平高于对照组，血清Omentin-1水平低于对照组，提示MPO、S100A12、Omentin-1可能参与急性脑出血的发生过程。有研究显示，与健康对照者相比，急性脑出血患者的血清MPO水平明显增加，血清MPO水平与患者NIHSS评分呈正相关[16]。本研究也发现，随着急性脑出血患者神经功能缺损程度加重，血清MPO、S100A12水平逐渐升高，血清Omentin-1水平逐渐降低，原因可能与MPO、S100A12、Omentin-1水平升高或降低能促使机体炎性反应增强，使细胞毒性水肿加剧，进而加重神经元损伤有关。这说明入院时血清MPO、S100A12、Omentin-1水平变化可反映急性脑出血患者病情严重程度，与既往报道结果一致[17]。患者发生脑出血后，随着脑细胞损伤及脑组织缺血、缺氧加重，可促使炎症因子释放入血，并刺激多种通路激活，使继发性脑水肿发生风险升高，从而导致患者预后不良。本研究中，预后不良组血清MPO、S100A12水平高于预后良好组，血清Omentin-1水平低于预后良好组，差异均有统计学意义(P<0.05)，提示MPO、S100A12、Omentin-1有可能成为预测急性脑出血患者预后的潜在指标。QIAN等[17]研究发现，较高的血清S100A12水平与急性脑出血患者的脑组织炎症、病情严重程度和短期病死率密切相关，表明S100A12是预测患者预后不良的生物标志物。本研究多因素Logistic回归分析结果显示，血清MPO、S100A12、Omentin-1是急性脑出血患者预后不良的独立影响因素，进一步证实MPO、S100A12、Omentin-1在脑出血病理生理发展过程中起重要作用，而联合检测血清MPO、S100A12、Omentin-1预测急性脑出血患者预后不良的AUC为0.901，提示联合检测3项指标对评估患者预后不良有较高的参考价值。

综上所述，急性脑出血患者血清MPO、S100A12水平升高及血清Omentin-1水平降低，且与患者神经功能损伤程度及预后有关，早期监测血清MPO、S100A12、Omentin-1水平对评估患者预后有较高的临床价值。但是，本研究为单中心研究，且样本量较少，未来仍需进行前瞻性、多中心和大样本研究加以证实。