MELD评分联合血氨在HBV相关慢加急性肝衰竭90天预后的预测作用

许娟，杜粉静，侯静涛，闫涛涛，樊研

慢加急性肝衰竭(ACLF)又称亚急性肝衰竭，是肝病患者常见的综合征，由于肝功能失代偿引起的凝血功能障碍、黄疸、肝性脑病等症状，多见于HBV感染患者，即HBV-ACLF[1-2]。HBV-ACLF病情危急，可出现全身多系统并发症，短期死亡风险高[3]，常需进行肝移植，但由于供体较少，等待时间久，患者预后较差[4]。早期进行风险预测，将患者按死亡风险进行分层管理，对死亡高风险患者进行早期特异性干预，有助于辅助临床决策，降低HBV-ACLF患者死亡率，具有重要的临床意义。MELD是肝病患者预后评估常用的评分系统，既往其在肝硬化[4]和终末期肝病[5]患者死亡风险的预测中具有较高的准确性。但人体存在多种复杂的内环境调节通路，单个指标在疾病中的预测价值往往受限。血氨是氨基酸分解产生并进入血液循环的氨，正常情况下人体含量极微，其升高可诱导肝损伤，与肝性脑病[6-7]的发生及肝硬化[8]预后关系密切。目前，血氨在ACLF患者预后中的作用研究极少，尤其与MELD联合应用尚属空白。本研究探讨MELD评分联合血氨在HBV-ACLF患者90 d预后中的预测价值，报道如下。

1 资料与方法

1.1 研究对象

回顾性纳入2017年1月至2020年12月西安交通大学第一附属医院诊治的328例HBV-ACLF患者。纳入标准：①HBV-ACLF的诊断标准符合中华医学会2018年版制订的指南[9]；②成年患者(年龄>18岁)；③按照指南方案接受治疗的患者。排除标准：①合并其他类型的病毒感染，药物性肝损伤等；②存在其他严重性疾病，如脑卒中、心肌梗死、肾衰竭、肿瘤等；③近期使用免疫抑制剂治疗者；④合并血液系统疾病的患者；⑤预后信息缺失的患者。

1.2 研究方法

1.2.1 资料收集 通过电子病历系统收集患者入院时临床资料，其中生化检查在入院2 h内完成取样或检测，包括：①一般资料：年龄、性别、糖尿病、高血压、CTP评分[10]等；②实验室指标，包括：血氨、HBV相关、血常规、凝血功能、肝肾功能等；③并发症：肝性脑病、腹水、肝肾综合征、上消化道出血等。

1.2.2 血氨检测 采用贝克曼公司AU5800全自动生化分析仪，采用比色法检测血氨，所有检测均按试剂盒说明书进行操作。

1.2.3 MELD评分计算 按照参考文献[11]，MELD评分=3.8×ln[总胆红素(μmol/L)]×0.059+11.2×ln(国际标准化比值)+9.6×ln[血肌酐(μ mol/L)]×0.0113+6.4×(胆汁或酒精性肝硬化为0，其他病因为1)。

1.3 研究终点及分组

患者出院后进行随访，随访方式包括电话、微信、门诊就诊及再入院等方式。根据患者入院90 d生存情况，328例患者分为存活组226例(67.90%)和死亡组102例(32.10%)。

1.4 统计学分析

2 结果

2.1 影响HBV-ACLF患者死亡的单因素分析

与存活组比较，死亡组年龄、合并肝性脑病的比例以及血氨、总胆红素、国际标准化比值、MELD评分、CTP评分均升高，白蛋白降低，差异具有统计学意义(P<0.05)。两组性别比例、合并高血压等差异均无统计学意义(P>0.05)。见表1。

2.2 HBV-ACLF患者死亡的危险因素分析

以上述单因素分析有统计学意义差异的指标为自变量，HBV-ACLF患者90 d生存情况为因变量，纳入多因素Logistic回归分析模型，结果显示肝性脑病、血氨、MELD评分、CTP评分是HBV-ACLF患者90 d死亡的独立危险因素，见表2。

表1 影响HBV-ACLF患者死亡的单因素分析

表2 HBV-ACLF患者死亡危险因素的多因素Logistic回归分析结果

2.3 MELD评分、CTP评分及血氨预测HBV-ACLF患者死亡的效能

ROC曲线分析显示，血氨、MELD评分、CTP评分预测HBV-ACLF患者90 d死亡的AUC分别为0.665、0.760、0.689，MELD评分联合血氨预测HBV-ACLF患者90 d死亡的AUC最高，其次为CTP评分联合血氨，见图1、表3。

3 讨论

ACLF可见于多种慢性肝病患者中，其中以HBV-ACLF较常见，约占全部ACLF的90%，此类患者肝功能失代偿较严重，病情进展快，缺乏有效的干预手段，预后差[12]，唯一有效的方法是肝移植，但是肝源紧缺，等待时间较久，难以广泛应用。既往研究显示，若缺乏有效的干预手段，HBV-ACLF患者短期死亡风险极高，可达50%，甚至有90%的报道[13]。近年来，随着我国医疗水平的不断提高，抗病毒药物的应用以及人工肝支持技术的支持，HBV-ACLF患者的死亡风险得到改善。对江西南昌一家医院的数据进行回顾性分析发现，HBV-ACLF 患者90 d死亡率为37.88%[14]。王嘉鑫等在270例患者的研究中HBV-ACLF 患者90 d死亡率为43.44%。对西南医科大学附属医院、安徽医科大学附属省立医院进行的调查显示，该数据分别为54.14%、58.21%。本研究进行的回顾性分析中，328例HBV-ACLF 患者90 d死亡率为32.10%，与张冬青等结果较接近(27.7%)。提示总体而言，HBV-ACLF患者短期死亡风险仍处于高水平。

图1 MELD评分、CTP评分及血氨预测HBV-ACLF患者死亡的ROC曲线图

早期预测死亡风险，早期针对性干预对降低HBV-ACLF致死率至关重要。最新版肝衰竭指南推荐，HBV-ACLF患者治疗过程应加强预后预测的评估[9]。CTP是临床常用的肝功能评价系统，主要用于评估肝硬化程度以及此类人群预后评估，但预测的效能并不高[15]，部分研究甚至得出阴性的结论[16]。本研究单因素分析显示，死亡组CTP评分高于存活组，经多因素Logistic校正后CTP是BV-ACLF患者死亡的独立危险因素，但进一步通过ROC曲线评定其预测效能，AUC仅为0.689，符合既往报道。分析原因如下[17]：(1)对肝性脑病、腹水程度的评定，缺乏客观指标；(2)评定内容不涉及肝外功能，如肾功能、肺功能等。

MELD评分早期主要用于合并门脉高压的肝硬化患者行颈静脉分流术预后的预测，随着应用的广泛，在多种肝病患者的预后中均发挥重要的作用[18]。顾静等[19]对苏州大学附属第一医院2015-2018年诊治的HBV-ACLF患者进行回顾性分析，发现入院时MELD评分较高的患者，院内死亡风险显著升高，且经多因素分析校正后此种相关性仍存在；关于此类患者的预后评估，MELD评分仍然具有较高的预测效能，AUC达0.87。吴坤亮等[20]比较了CTP评分、MELD评分与HBV-ACLF患者的相关性，发现两组在死亡组均升高，但前者预测该类患者死亡的AUC仅为0.638，后者预测的AUC达0.851。随后进行的大样本Meta分析进一步验证了此研究结果。但也有部分研究者认为，单纯MELD评分预测HBV-ACLF患者短期死亡风险的价值仅为中等(AUC：0.640)[4]。Yuan等[21]基于164例HBV-ACLF患者的研究中，进一步证实了此观点，MELD评分预测该类患者死亡的AUC为0.690。提示，单一MELD评分同样存在局限性。本研究的分析中，多因素Logistic回归分析亦证实，MELD评分与HBV-ACLF患者死亡独立相关，ROC曲线分析中，其预测该类患者死亡的AUC高于CTP，符合上述报道的结果，即在终末期肝病患者的生存预测中，虽然MELD评分的价值较CTP高，但前者预测的效能仍属于中等。可能原因：①该评分中不包括各种急性事件以及并发症；②ACLF预后涉及多个方面，单一评分系统并不能囊括所有影响指标。

表3 MELD评分、CTP评分及血氨预测HBV-ACLF患者死亡的效能

血氨是鉴别诊断肝性脑病的主要指标，氨含量升高可促使星形胶质细胞合成谷氨酰胺，进而导致细胞变性，发生脑水肿、颅内高压；另一方面，血氨升高可促进活性氧释放，增强氧化、氮化损伤，以致线粒体功能障碍，细胞凋亡[6]。除了氨的神经毒性外，血氨升高可引起全身多个器官损伤。Albillos等[22]研究显示，血氨升高与免疫功能异常关系密切。动物试验显示，血氨升高可通过多种信号转到通路引起小鼠肝损伤[23]。在纳入的498例肝硬化的患者中，血氨升高与28 d死亡率独立相关(HR=1.009,P<0.001)[24]。一项纳入494例急性肝衰竭患者的研究中，血氨是其90 d死亡的独立危险因素，且血氨每增加一个单位，死亡风险增加22%[25]。Zhang等[26]在纳入的127例ACLF患者的研究中，血氨升高与HBV-ACLF患者28 d死亡风险呈正相关，且多因素校正混杂因素后此种相关性仍存在。本研究结果显示，血氨升高是HBV-ACLF患者90 d死亡的独立危险因素，符合上述结果，可能原因[27]：①高氨血症可引起α-酮戊二酸酯变性，亮氨酸信号传导受阻，线粒体功能障碍；②血氨升高可通过生长抑制素影响蛋白质合成，进而对肝衰竭残存细胞产生二次打击。

本研究进一步行ROC曲线分析，可知血氨预测HBV-ACLF患者90 d死亡的AUC为0.665，亦证实单个因子在疾病发生中的作用受限。本研究首次将MELD评分与血氨联合应用，以预测HBV-ACLF患者90 d死亡风险，结果发现AUC高达0.890，且敏感性和特异性均较高，提示假阴性和假阳性率均较低，有较好的临床前景。

综上所述，MELD评分、血氨升高是HBV-ACLF患者90 d死亡的独立危险因素，二者联合应用可准确预测该类患者死亡风险。由于此两个指标均为临床常用的指标，检测方便、快捷，费用低，可连续检测，在HBV-ACLF患者预后风险评估中发挥重要作用，有助于辅助临床决策。但是否能预测患者远期预后尚需进一步验证。