复发缓解型多发性硬化患者疲劳的发生率及相关因素

刘军军 袁心崧 董云 陆兆敏 刘杨 王微 张丽花 张作念 王志晔 刘泽梅

多发性硬化(MS)是一种影响中枢神经系统的自身免疫性脱髓鞘性疾病，通常发生于成年早期，被认为是导致青壮年残疾的最常见神经系统疾病[1]。MS病因不明，复发-缓解型MS(relapsing remitting MS，RRMS)是其最为常见的临床亚型，约占85%，其特点是复发期之后部分或完全缓解，可残留一定程度的情绪障碍、认知障碍及性功能障碍，严重者可导致躯体残疾[2-3]。在RRMS患者的所有症状中，疲劳被认为是最具致残性的症状之一，可对个体的日常工作、社会交往和家庭生活产生重大负面影响，导致生活质量的持续下降[4]。疲劳症状一般出现在RRMS患者局灶性神经系统症状之前，并在发作结束后还可能会长时间持续存在。有研究报道，MS患者疲劳的发生率约为50%～90%[5]，这与个体的心理状态、社会关系、个人信仰以及个人与环境的互动等多个方面的因素相关。目前国内尚缺乏针对RRMS患者疲劳症状的研究。本研究分析了RRMS患者疲劳症状的发生率及其相关危险因素，并探讨其可能的发生机制，旨在为疲劳症状的有效管理提供依据。

1 对象和方法

1.1 对象收集2018年8月至2021年7月南京梅山医院神经内科门诊招募的RRMS患者80例，其中男性38例，女性42例，年龄22～67岁，平均(42.5±8.9)岁；病程中位数9.5年，四分位数间距为9.0年；扩展残疾状况评分量表(expanded disability status scale，EDSS)中位数3.0分，四分位数间距为3.0分。由2位高年资神经内科医师进行诊断。入组标准：(1)年龄≥18岁，汉族；(2)符合2017年修订版McDonald标准中有关RRMS的诊断标准[6]；(3)患者或家属签署书面知情同意书。排除标准：(1)合并严重的肝肾功能不全、冠状动脉粥样硬化性心脏病、脑梗死、恶性肿瘤及酒精和物质滥用；(2)孕产期妇女；(3)严重精神心理疾病、痴呆或精神发育迟滞。根据患者是否有疲劳症状，将患者分为疲劳组(n=39)和非疲劳组(n=41)。本研究经南京梅山医院医学伦理委员会批准。

1.2 方法

1.2.1一般资料收集：以自编问卷方式收集患者的年龄、性别和病程等一般资料。

1.2.2疲劳评估：采用疲劳影响量表修订版(the modified fatigue impact scale，MFIS)评估1个月内患者自我感觉的疲劳症状[7]。MFIS共21个条目，包括认知功能(10项)、躯体功能(9项)和心理社会功能(2项)3个分量表，采用Likert 5级评分，按照症状出现的频率分别赋值，0分为“无”，1分为“很少出现”，2分为“有时出现”，3分为“经常出现”，4分为“几乎总是”。MFIS总得分0～84分，分数越高表示疲劳程度越重。MFIS总分≥38分时提示患者存在疲劳状态。该量表内部一致性Cronbach’s α系数为0.98[8]。

1.2.3抑郁症状评估：采用贝克抑郁量表第2 版中文版(Beck depression inventory-Ⅱ，BDI-Ⅱ)评估患者近2周的抑郁症状。BDI-Ⅱ由21个条目组成，用于评估患者的情感、认知和躯体症状，每个条目采用0～3分的4 级评分，0分为“无”，1分为“轻度”，2分为“中度”，3分为“重度”。BDI-Ⅱ总得分0～63分，得分越高提示抑郁症状的程度越重。BDI-Ⅱ总得分>13分为抑郁。该量表内部一致性Cronbach’s α系数为0.94[9]。

1.2.4神经系统损伤程度评价：采用EDSS[10]评估患者的神经系统损伤程度。EDSS评分为0～10分，0分表示正常，得分越高提示神经功能缺损程度越重。

1.2.5健康相关的生命质量评估：采用健康状况调查问卷(the short-form-36 health survey，SF-36)[11]评估患者健康相关的生命质量。该问卷共有36个条目，包括躯体健康和精神健康两个维度，躯体健康包括躯体功能、躯体健康所致的角色限制、躯体疼痛及总体健康感4个分量表；精神健康包括生命活力和社交功能、情感问题所致的角色受限和心理健康4个维度。每个维度条目计算总分后，再换算为0～100的标准分。躯体健康4个分量表标准分之和为躯体健康总评分，精神健康4个分量表标准分之和为精神健康总评分。评分越高则表示健康相关的生命质量越高，功能状况越好。

1.3 统计学处理采用SPSS 21.0进行数据统计分析，采用Kolmogorov-Smirnov法对数据进行正态性检验，符合正态分布的计量资料以均数±标准差表示，两均数比较采用独立样本t检验；非正态分布的计量资料以中位数和四分位数间距表示，组间比较采用秩和检验；计数资料采用χ2检验；采用二元多因素Logistics回归分析RRMS患者发生疲劳的影响因素。取α=0.05。

2 结果

2.1 两组患者临床特征比较疲劳组抑郁的比例高于非疲劳组(P<0.01)，疲劳组躯体健康总评分与精神健康总评均低于非疲劳组(均P<0.01)；而两组间年龄、性别构成、病程和EDSS评分比较差异无统计学意义(均P>0.05)。结果见表1。

表1 疲劳组与非疲劳组RRMS患者临床资料比较

2.2 RRMS患者疲劳相关影响因素分析以是否发生疲劳为因变量(疲劳=1，无疲劳=0)，以性别(男=1，女=2)、年龄以及单因素分析中P<0.1的因素为自变量(抑郁=1，无抑郁=0)，二元多因素Logistic回归分析结果显示，年龄、躯体健康总评分、精神健康总评分均与疲劳呈负关联。该模型R2=0.450，NagelkerkeR2=0.600。结果见表2。

表2 二元多因素Logistic回归分析RRMS患者发生疲劳的危险因素结果

3 讨论

目前我国尚无RRMS患者疲劳发生率的相关数据。本研究收集的80例RRMS患者发生疲劳39例，其发生率为48.8%。Calabrese等[12]分析152例RRMS患者发现，疲劳的发生率为46.6%，纹状体-丘脑-额叶皮质通路中发生的神经退行性过程与RRMS的疲劳症状之间存在关联。Cavallari等[13]对66例RRMS患者进行研究，结果发现疲劳的发生率为24.2%，进一步根据EDSS评分分层分析显示，EDSS评分≥3分患者疲劳发生率为45.5%(15/33)，而EDSS评分<3分组者其发生率为3.0%(1/33)，校正患者病情后，此研究结果与本文结果一致。Dinoto等[14]对EDSS平均为1分的44例RRMS患者进行研究发现其疲劳症状的发生率为20.5%(9/44)。另外，Fiest等[15]在加拿大4个省份进行的一项多中心研究结果显示，MS患者的疲劳症状发生率为78.2%，远高于本研究，主要原因可能为：Fiest等研究纳入的患者除RRMS外，还包括了继发进展型以及原发进展型MS，而后两者疲劳的发生率可分别高达86.7%和88.5%。上述研究提示病情严重程度及MS亚型等因素可能是疲劳发生的影响因素，将来有必要对相关的病理机制进行更为深入的研究。

本研究二元多因素Logistic回归分析结果显示，RRMS患者年龄与疲劳呈负性关联，这与既往国内外多项研究结果不一致。Conway等[16]研究认为，MS由RRMS进展为继发进展型大约需要18年时间，患者出现的残疾是由于病情反复发作对中枢神经系统造成积累损害所导致，年龄越大、发作次数越多患者残疾越严重。亦有研究结果显示，近年来MS进行性加重的自然病程正在得到改善[17]，这可能跟多方面原因有关。国内夏斌等[18]研究结果显示，大部分RRMS患者病后5年预后良好，日常生活能力未受损害，生活质量也未受影响，年龄与神经功能残疾无关，中枢神经系统反复局灶性炎性反应和进行性变性之间存在分离现象。此外，MS的诊断经历了从Schumacher等[19]到Poser等[20]再到McDonald等[21]标准的发展过程，其诊断从基于中枢神经系统两个或多个部位至少两次复发，到现在可通过一次复发和一次MRI检查来诊断，使MS的诊断时间明显缩短，提高了患者的早期诊治率，进而改善患者预后，这种由于诊断标准的改变而引起的患病人群特征的变化被称为“Will-Rogers现象”。疾病修饰治疗[22](disease-modifying treatments)有助于改善MS患者的自然病程。与安慰剂组比较，干扰素治疗可使MS的年复发率减少了30%[23]，最新的疾病修饰治疗药物能减少约70%以上的年复发率[24]。还有研究发现，维生素D补充剂、选择性五羟色胺再摄取抑制剂抗抑郁药如帕罗西汀的使用均有助于改善疲劳症状[25-26]。此外，国外一项研究[27]结果显示，早年起病的MS患者预后明显优于晚年起者，较长的病史并不意味着较差的临床不良结局，这也可能是本研究结果显示的年龄跟疲劳症状之间呈负性相关的原因之一。

MS是一种影响中枢神经系统的炎症性疾病，可导致大脑和脊髓中神经细胞的髓鞘受损，进而产生身体体征和症状，甚至还可导致情绪障碍，影响患者的生活质量[28]。本研究结果显示，RRMS患者疲劳症状与健康状况调查问卷(SF-36)的躯体健康总评分和精神健康总评分呈负关联，这与既往多项研究结果相一致，当将躯体健康总评分和精神健康总评分变量引入多因素回归模型之后，抑郁与疲劳之间不再具有统计学相关性。多项研究结果显示[29-31]，MS患者疲劳症状与生活质量相关的躯体健康和精神健康密切相关，疲劳症状可影响患者的躯体功能、心理健康以及社交功能，导致其社会角色功能受限，加重患者家庭和本人生活质量；而躯体疼痛症状反过来也会加重患者的疲劳状态。近来一项系统性综述结果支持以上观点，通过治疗抑郁症状可缓解疲劳，进而增加了MS患者的体力活动，提示适当的情绪管理有助于改善MS患者的疲劳症状和躯体功能[32]。鉴于MS患者疲劳症状、躯体健康和精神健康之间存在复杂的互动关联，更好地理解与疲劳相关的这些多维度的相关因素将有助于临床医生为 MS 患者确定更好的治疗方案。

综上所述，本研究结果显示，RRMS患者疲劳症状的发生率较高，年龄、躯体健康状况和精神健康状况是RRMS患者疲劳发生的独立危险因素。由于本研究为横断面研究，样本量较小，未考虑既往药物治疗情况以及某些神经内分泌因素(如甲状腺素水平与疲劳关系密切)等的影响，因此有关RRMS患者疲劳发生的确切影响因素尚需进一步研究验证。