中性粒细胞/淋巴细胞比值在三阴性乳腺癌新辅助化疗中的预测价值

孙 倩

（深圳市人民医院甲乳外科，广东深圳 518020）

三阴性乳腺癌（triple-negative breast cancer，TNBC）是指雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）和人表皮生长因子受体2（HER2）的表达均为阴性的乳腺癌，约占所有乳腺癌病理类型的15%～20%[1]。TNBC具有转移率高、死亡率高、预后差和复发率高的特点，已成为近年来乳腺癌研究和关注的焦点。TNBC患者不能从针对乳腺癌的内分泌治疗及抗HER2的靶向治疗中获益，化疗是TNBC全身治疗的唯一选择[2]。新辅助化疗（NAC）可提高手术的可行性，同时降低术后复发率[3]。联合应用蒽环类抗生素和紫杉烷类目前是用于高危患者的标准治疗[4]。TNBC患者NAC的疗效各不相同，准确的预后预测方法不但有助于评估治疗效果，而且有助于减少不当治疗所造成的不良反应。中性粒细胞/淋巴细胞比值（NLR）已被发现与卵巢癌、肺癌、肠癌、乳腺癌等多种实体瘤患者的化疗敏感性和预后有关[5]。本研究对2007年1月至2013年12月在深圳市人民医院均由病理学或细胞学确诊的57例TNBC患者进行回顾性研究，旨在探讨NLR对TNBC患者NAC的预测价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2007年1月至2013年12月深圳市人民医院均由病理学或细胞学确诊的57例TNBC患者。所有患者均为女性，年龄42～80岁，平均年龄（65.85±5.84）岁；绝经22例，未绝经35例；组织类型：浸润性导管癌43例，其他类型14例。本研究经深圳市人民医院伦理委员会批准。纳入标准：①经空芯针活检穿刺确诊为乳腺癌；②既往未接受过手术、化疗、放疗等抗肿瘤治疗。排除标准：①自身免疫系统疾病或活动性感染者；②复发或转移性乳腺癌；③合并其他恶性肿瘤、血液系统疾者。

1.2 分析方法 57例患者经CT、超声、骨显像（钼靶）等系统影像学检查、TNM恶性肿瘤分级（UICC第6版）[6]为ⅡA或ⅢA。确定这57例患者接受NAC方案，即4个周期的EC（表柔比星100 mg/m2，环磷酰胺600 mg/m2），1次/3周，序贯12个周期的P（紫杉醇80 mg/m2）/周，NAC后行根治性手术。环磷酰胺联合蒽环方案：第1 d，环磷酰胺500 mg/m2；表柔比星100 mg/m2或吡柔比星60 mg/m2，每21 d为1个治疗周期，共4～6个周期。或紫杉类联合蒽环方案：第1 d，表柔比星75 mg/m2；第2 d，紫杉醇175 mg/m2，每21 d为1个治疗周期，共4～6个周期。

免疫组织化学检查方法：所有乳腺癌患者在新辅助化疗前行原发灶空心针穿刺活检，确诊为乳腺癌。获得的组织经免疫组织化学法检测，确定肿瘤的ER、PR、HER2、细胞增殖相关抗原（Ki-67）表达情况。乳腺组织标本均采用40%甲醛溶液固定、石蜡包埋，按照标准的程序完成免疫组化染色和分析。根据实体肿瘤疗效评价标准（RECIST）[7]评价治疗性抗肿瘤效果。

1.3 观察指标 ①比较不同临床病理特征患者的NLA。在进行NAC前，诊断时采集外周血，采血当日无发热等临床感染征象。NLR=中性粒细胞绝对计数/绝对淋巴细胞计数。根据亚洲乳腺癌人群研究所报道的临界值，以NLR值3.0作为临界值，分组为高NLR（＜3.0）和低NLR（≥3.0）[8]。记录肿瘤的临床病理特征，包括：肿瘤大小、细胞增殖相关抗原（Ki-67）占比、组织学分级、术中淋巴结转移情况、病理类型及复发转移情况。②NLR与TNBC患者NAC及根治术后的预后关系。所有患者均门诊随访至2018年6月31日，随访形式主要为门诊复查或电话访问。总生存时间（OS）：从NAC的第1 d开始至因任何原因引起的死亡或末次随访的时间。无病生存时间（DFS）定义为无局部复发和远处转移的时间。

1.4 统计学分析 应用SPSS 22.0版统计学软件进行数据分析。计数资料使用[例（%）]表示，采用χ2检验（或Fisher确切概率法）检验；采用Kaplan-Meier法估算OS和DFS，并用对数秩检验对各组间的结果进行比较。P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 不同临床病理特征患者的NLA的比较 所有患者中NLR在0.6～11.9，平均NLR为（2.25±0.67）。低NLR患者为36人，占63.2%，高NLR为21人，占36.8%。表1结果表明，低NLR的TNBC患者有较高的Ki-67指数，更容易获得病理完全缓解（PCR），差异均有统计学意义（均P＜0.05），而不同的年龄、肿瘤大小、组织学分级、淋巴结转移、病理类型、是否绝经的在不同的NLR分组之间比较，差异无统计学意义（均P＞0.05）。

表1 不同临床病理特征患者的NLA的比较（%）

2.2 NLR与TNBC患者NAC及根治术后的预后关系Kaplan-Meier生存分析结果显示，不同的NLR患者的OS及DFS的差异无统计学意义（P＞0.05），但是达到PCR的TNBC患者中，低NLR者其OS及DFS更长，见图1、图2。

图1 不同NLR与57例TNBC患者NAC术后的预后关系

图2 不同NLR与19例达到PCR的TNBC患者NAC术后的预后关系

3 讨论

NLR为免疫系统的重要评价之一，可在一定程度上反映机体炎症反应状态。中性粒细胞促进肿瘤细胞增殖、血管生成和远处转移，而淋巴细胞在肿瘤免疫反应中起核心作用。国内外研究结果表明， NLR与TNBC乳腺癌患者的预后之间存在相关性[5]。

NAC可以提高患者远期疗效和生存率，已成为局部晚期乳腺癌首选的治疗方式。近年来研究发现，肿瘤浸润淋巴细胞和PD1、PDL1、CTLA4等免疫标记物的表达与TNBC中NAC是否达到PCR有关[9]。PCR是目前评价NAC疗效的公认的指标。NAC相关的临床试验结果表明，TNBC比其他亚型乳腺癌对NAC更敏感[10]，可获得更高的PCR率。本研究发现，PCR与NLR显著相关，与高NLR组相比，低NLR组有较高的PCR率。可能因为NLR在淋巴细胞活性较高的肿瘤亚型（如TNBC）中相对较低，化疗可能会进一步激活低NLR患者的免疫应答，从而加速抗肿瘤作用[11]。

近年来，分子标志物在乳腺癌NAC中的预测作用逐渐被人们所认识。TNBC的Ki-67多呈高表达水平，较高的增值活性可能预示着肿瘤对化疗敏感。在TNBC中，增殖标记Ki-67被认为是NAC的PCR的预测生物标记物[12]。本研究结果发现，低NLR组有较高的Ki-67指数。同时多因素Cox回归分析结果也发现，低NLR的TNBC患者NAC后的复发转移情况较好。以上结果表明，低NLR可能是TNBC患者的一个有用的代谢性指标，在需要NAC的TNBC患者中测定NLR，可以为预测治疗的效果提供有效可靠的依据。

NLR的临床可操作强，容易测量，无需任何特殊设备或侵入性采集。因此，有必要进行多中心的前瞻性研究，进一步证实TNBC患者施行NAC后的预后与NLR之间的相关性。

既往的研究发现，术前外周血NLR作为全身炎症指标，可作为多种实体肿瘤预后的预测因子。术前NLR值与化疗后疗效的结果表明，不同的NLR患者的OS及DFS的差异无统计学意义，但达到PCR的TNBC患者中，低NLR者其OS及DFS更长。这与Asano等[8]的研究结论一致。这可能与NLR升高反映了促进肿瘤侵袭和转移的中性粒细胞增多，抑制肿瘤细胞增殖和迁移具有保护作用的淋巴细胞减少，患者体内炎症反应增强，从而使患者预后不佳。

综上所述，NLR对于施行NAC的TNBC患者的术后疗效有重要的提示作用，以及有较好的患者预后预测价值。