莫沙必利对胃食管反流病患者食管动力的影响

韦月辽，杨锐，梁小群，黄玉，黎莉莉，覃美凤

胃食管反流病(gastroesophageal reflux disease， GERD)是由胃内容物反流入食管引起不适症状和(或)并发症的疾病[1-2]。GERD是消化道疾病中最常见的一种，GERD在欧美国家也较常见，发病率并呈上升趋势及年轻化趋势。在中国南方进行的一项关于反流疾病的随机整群抽样调查中发现，3338名被调查者中，每周至少发生1次烧心和(或)反酸的发生率为6.2%，与无GERD症状的人相比，有GERD症状的人肺炎、咽喉炎、支气管炎、哮喘的发病率明显增高。GERD还可导致重大的疾病经济负担，并严重影响患者的生活质量[3-4]。

GERD是由多种因素造成的消化道动力障碍性疾病。目前较一致的观点认为其发病机制为食管抗反流防御机制减弱和反流物对食管黏膜的攻击作用增强，胃食管交界处(EGJ)的屏障缺乏[5]，一过性食管下括约肌松弛(tLESR)[6]，下食管括约肌(LES)压力改变[7]，食管动力异常导致的酸廓清功能障碍[8]，食管黏膜抗反流屏障功能障碍[9]等。

根据我们科室前期的临床实践，发现口服莫沙必利有明显促进胃肠动力作用，而食管动力异常是GERD的重要因素。因此，本研究首次通过高分辨率食管测压技术，动态监测并评估GERD患者服用莫沙必利后食管动力参数变化，客观评价莫沙必利的促食管动力作用。

1 资料与方法

1.1 一般资料

本项目24例GERD患者来自河池市人民医院2018年1月至12月消化内科，6例健康志愿者通过招募纳入研究。将24例GERD患者按1∶2比例分为2组，分别为GERD患者+生理盐水组、GERD患者+莫沙必利组。GERD患者纳入标准：①受试者年龄：18～45岁；②参考《2014年中国胃食管反流病专家共识意见》中的诊断标准，具有胃灼热、反流典型表现，可伴有胸痛、上腹痛等非典型症状。③24小时食管PH监测结果阳性。排除标准：①既往有食管、胃肠道手术史患者；②服用影响胃肠运动功能或影响胃酸分泌的药物的患者；③排除其他疾病导致的反酸、烧心、胸痛等；④排除合并严重精神病患者；⑤妊娠、哺乳期患者；⑥严重心肝肾血液疾病以及研究者认为不宜纳入的患者。健康志愿者纳入标准：①年龄18～45岁；②无慢性胃炎、功能性消化不良、溃疡性结肠炎等胃肠道疾病；③24 h测酸结果阴性。所有受试者在试验前至少禁食8 h，经知情同意并签署知情同意书，自愿加入本研究。本研究获得医院伦理委员会同意后开展。

1.2 基线资料

健康组、生理盐水组和莫沙比利组三组研究者基线资料进行比较，通过正态性检验，年龄、BMI呈正态分布，因此采用多个独立样本单因素方差分析。DeMeester得分为计数资料，采用卡方检验。结果显示各组基本资料中年龄、BMI是相一致的，无统计学差异(P>0.05)，健康志愿者24h测酸结果均显示无胃酸反流，GERD患者与健康志愿者DeMeester得分有统计学差异。综上，以上基线资料具有可比性，见表1。

表1 三组基线资料比较

1.3 食管测压操作方法

本研究中使用高分辨率食管测压仪对食管动力进行动态监测。测压管为22 通道高分辨率食管测压导管。置管时，先固定1个测压孔在胃内，6个测压孔1 cm间距在LES 位置，其余15个测压孔2 cm间距在食管体。导管末端的测压孔进入胃后，将导管用3M胶布固定在鼻翼处。所有受试者均取仰卧位进行食管测压观察，记录前5 min评价基线后，连续记录4 h，每10 min给予5 mL水湿咽。GERD生理盐水组在记录2 h后口服生理盐水100 mL，GERD莫沙必利组在记录2 h后口服莫沙必利5 mg。测压数据自动连接到计算机中并使用其相应的软件记录并分析[10]。

1.4 观察指标

食管测压能反映食管下段括约肌的动力及屏障功能，食管测压常见指标有： UESP、UESRR、NEC%、DCI、CFV、LESP、TLESR、LESRR、一过性下食管括约肌松弛持续时间等常用测压参数。本研究主要观察以下测压参数：每个受试者通过不少于20次的5 mL水湿咽后，动态记录UESP、 UESRR、NEC%、 DCI、CFV、LESP、TLESR、LESRR[11-13]。对受试者性别、年龄、既往胃食管基础疾病等情况进行收集，分析基线数据。血液指标：血浆胃动素Motilin、胃促生长素(Ghrelin)。血液指标留取要求：所有受试者在开始记录后90min，150 min分别采血2 mL，4 ℃、4000转/min离心10 min，取血浆置于Eppendorf管中，-80 ℃保存待测。采用酶联免疫吸附法(ELISA)检测血浆胃动素、Ghrelin水平。

1.5 统计分析

2 结果

2.1 健康人与GERD患者食管测压结果分析

健康志愿者组与GERD组食管测压参数进行比较，与健康人相比较，GERD患者湿吞5mL水后出现：①UESP增加55.13%；②食管正常收缩%显著下降；③出现明显的食管收缩中断，TZ区延长；④DCI降低，远端食管收缩功能下降明显；⑤CFV增加，食管推进速度变快；⑥LESP下降；⑦LESRR下降，显示LES协调能力降低；⑧tLESR持续时间显著延长，差异具有统计学意义(均P<0.01或P<0.05)。

2.3 莫沙必利对GERD患者食管动力的影响

健康志愿者组与GERD组食管测压参数进行比较，根据表3结果显示，给予生理盐水100 mL后，GERD患者高分辨率食管测压各项参数改变没有统计学差异(均P>0.05)。给予1片/5 mg后，莫沙必利可明显增加食管正常收缩%(P=0.04)，食管收缩中断长度显著下降(P=0.01)，并增强食管远端收缩，DCI显著增加(P=0.02)；同时可增强LESP和LESRR，并使tLESR持续时间下降，差异均具有统计学意义。图1C显示，给予莫沙必利后，GERD食管收缩增强，由大中断收缩变为小中断收缩，同时可增强LES的功能。

2.4 莫沙必利对GERD患者血浆胃动素(MTL)和胃促生长素(Ghrelin)水平作用

评价莫沙必利对GERD患者食管动力的作用，根据统计分析结果可知，给予莫沙必利后可显著增加GERD患者血浆MTL及ghrelin水平，给予莫沙必利后，血浆MTL水平从(48.12±26.74)pg/mL上升至(74.22±41.24)pg/mL，ghrelin水平从193.21(125.42， 292.24)pg/mL上升至297.2(189.52， 399.56) pg/mL，与生理盐水组比较，血浆MTL、Ghrelin水平差异具有统计学意义(P=0.032，P=0.011)，结果详见表4。

表2 健康人与GERD患者食管测压各项参数的比较

表3 莫沙必利组与生理盐水组治疗前后食管动力比较

表4 胃肠激素MTL和Ghrelin比较(pg/mL)

图1 健康人及GERD患者湿咽后食管收缩运动图 A：健康人未见食管收缩中断；B：GERD患者出现UES压力增加，长时间的食管收缩中断，远端食管收缩下降，LES功能异常；C：莫沙必利干预后，GERD患者食管收缩增强，LES功能改善

3 讨论

食管胃交界部(esophagogastric junction， EGJ)功能障碍是引起酸反流的主要机制[14-16]，其表现为LES压力下降，一过性下食管括约肌松弛，从而引起大部分的食管酸反流事件[17]。因此，我们可以认为食管动力异常，尤其是LES压力的降低是导致酸反流的最重要的因素。

我们的研究结果显示，与健康人相比，GERD患者出现了UES、食管体部以及LES的动力改变。本研究中，我们发现，GERD患者UES压力明显较正常人高，这可能与GERD患者食管处于长期酸暴露中，UES压力自发的升高，以避免酸反流至咽喉部的防御机制[18]。

反流性食管炎患者，高达78%的反流事件出现tLESR[19]，而LES压力下降10 mmHg也是EGJ功能低下的一个重要表现[20]，严重的胃食管反流病通常具有更大程度的LES压力下降，这提示LESP降低是GERD的重要影响因素。在本研究中，我们发现莫沙必利可使GERD患者低下的LESP增加，从而增强GERD患者的抗反流屏障作用，同时能使LESP和LESRR显著增加，这对GERD患者EGJ功能的恢复有很好的改善作用。GERD患者tLESR较健康人多且持续时间明显延长，使反流机会增多[16]，而莫沙必利可使LESP升高及使tLESR持续时间明显缩短。因此我们可以大胆推断服用莫沙必利后可减少反流事件的发生。

在我们的研究中，与健康人相比较，GERD患者出现更多的无效食管运动，食管收缩中断长度增加，DCI显著下降，食管收缩中断延长，提示GERD患者食管收缩功能障碍及食管收缩协调性下降，食管收缩不容易从上往下传导。远端食管强力的收缩有助于食管清酸，而较长时间的食管运输功能，导致更慢的食管清酸能力[21]。我们还发现，服用莫沙必利后，可显著增强GERD患者食管收缩强度，明显缩短食管中断收缩的长度，并使CFV稍下降，减少食管无效运动的出现，使食管收缩运动更协调。

酶联免疫吸附剂测定实验结果显示，莫沙必利可促进血浆MTL和Ghrelin释放。胃动素是由22个氨基酸组成的脑肠肽，Ghrelin 是生长激素促分泌素受体(GHS-R)的内源性配体，与胃动素在结构上具有高度相似性，二者协同参与调节胃肠运动和消化间期移行性复合波(MMC)[22]。一项临床随机对照试验发现枸橼酸莫沙必利片联合黛力新联合治疗可显著改善患者临床症状[23]。由于MTL和ghrelin可以促进胃排空，低水平MTL、ghrelin会导致胃排空障碍，导致酸反流症状加重，并启动下食管粘膜的损伤修复机制。因此，我们推测莫沙必利引起食管及LES部动力的改变，与血浆胃动素、Ghrelin等的胃肠激素变化密切相关，而迷走-胆碱能神经的调控也起着关键性作用。