新型微通道反应器中合成2-羟基-3-三氟甲基-5-硝基吡啶

陈玉娴，赵转霞，刘耀赟

(甘肃安卓幸制药有限公司，甘肃 兰州 730300)

2-羟基-3-三氟甲基-5-硝基吡啶为合成阿帕鲁胺的中间体,在医药和化工生产领域中具有重要价值[1-7]。目前，2-羟基-3-三氟甲基-5-硝基吡啶常见的制备方法是由2-羟基-3-三氟甲基吡啶经硝化反应制备。但传统釜式生产方法中[10-11]，2-羟基-3-三氟甲基吡啶硝化反应具有一定的危险性，存在安全生产隐患。

近年来，随着国家对化工领域绿色及安全生产要求的提高，众多新型生产设备相继出现。目前在危化行业应用较广且具有代表性的是微通道连续反应装置[12-14]。实践表明，该装置在化工安全生产、降低能耗及节约成本等方面具有显著优势[15-17]。

康宁G1反应器为新型微通道设备系统，具有广泛的抗化学腐蚀性能、优异的耐压性能(18 kg)、优异的传质和换热性能，其总换热效率和流体混合的传质性能均比传统的搅拌效果更好。本工作采用康宁G1反应器，考察了2-羟基-3-三氟甲基吡啶硝化反应的影响因素，得到了一组相对优化的反应条件，以保证生产安全、高效的进行。

1 实 验

1.1 试剂与仪器

2-羟基-3-三氟甲基吡，98%，上海阿拉丁生物科技股份有限公司；硫，硝酸，化学纯，白银良友化学试剂有限公司；二氯甲烷，工业纯，天津市风船化学试剂科技有限公司；氨水，化学纯，天津市百世化工有限公司。

康宁G1反应器、HC-G1-B-2T康宁加热冷却控温系统，美国康宁反应器技术有限公司；NP7010C钛泵，江苏汉邦科学与工程有限责任公司；TX3202L岛津电子天平，岛津菲律宾工厂；赛默飞UItimate3000高效液相色谱仪(HPLC)，兰州中科安泰分析科技有限公司；DF-101S集热式磁力搅拌器，郑州杜甫仪器厂。

1.2 2-羟基-3-三氟甲基-5-硝基吡啶的制备

1.2.1 物料的准备

产物的制备过程中需要两股物料，将其标记为A料、B料，表1为两股物料的组分配比。

表1 A料、B料组分组成

1.2.2 反应工艺

2-羟基-3-三氟甲基吡啶硝化反应微通道示意如图1所示。

1)将2-羟基-3-三氟甲基吡啶与溶剂硫酸按表1配料，于20～40 ℃持续搅拌直至无可见固体颗粒，得A料。2)将硝酸与硫酸按表1配料，于0～5 ℃搅拌混合，得B料。

3)将A料于15～30 ℃低速(3～5 mL/min)充满微通道管路。

4)通过计量泵控制物料流速，反应温度通过外部换热器进行控制，换热介质为硅油。

图1 微通道反应示意

1.2.3 后处理

将微通道反应器中的反应液通入冰块中，于-3～0 ℃淬灭，冰块用量为原料用量的10倍；淬灭后的反应液用中和剂(25%氨水、20%氢氧化钠水溶液)，持续机械搅拌，直至pH=5～6；将所得固液混合液静置30 min后，反复抽滤、水洗，得2-羟基-3-三氟甲基-5-硝基吡啶。所得废液冷冻作为冷却液，反复使用，可进一步降低成本。

1.3 产物性能测试方法

产物的收率及纯度通过计算及高效液相色谱仪测定。

2 结果与讨论

2-羟基-3-三氟甲基吡啶硝化反应为快速、强放热反应，在传统的釜式反应器中存在反应放热迅速，无法及时释放、反应温度无法精确控制、反应液搅拌不均匀等缺陷。而在微通道反应器中，尺寸微型化强化了设备的传热、传质过程，并实现工艺的连续化。实验通过液相色谱法考察了原料配比、反应温度、停留时间等因素对反应的影响。

2.1 液相色谱分析

液相分析用检测柱为C18柱，以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；流动相：乙腈为流动相A，0.1%的甲酸溶液为流动相B，按表2进行梯度洗脱，检测波长为210 nm。产物液相色谱见图2。

表2 洗脱梯度

图2 产物的高效液相色谱

2.2 硝酸/原料摩尔比对反应的影响

在2-羟基-3-三氟甲基吡啶硝化反应阶段，为使原料转化完全，通常使硝酸用量过量，但硝酸过量会影响反应成本和反应安全。因此，根据初步探索实验，固定反应条件混合酸强91.15%，停留时间47.6 s，反应温度90 ℃，改变硝酸用量考察了硝酸与原料摩尔比对硝化反应的影响，结果见表3。

表3 n(硝酸)∶n(原料)对反应的影响

由表3可以看出：随着硝酸用量的增加，产物的转化率逐步升高；但硝酸用量过高时，产物的转化率有降低趋势，且产物纯度有所降低。因此，最佳n(硝酸)∶n(原料)为2.10∶1。

2.3 反应温度对反应的影响

硝化反应为强放热快速反应过程，常规反应器中，提高温度会引起多硝化、氧化等多种副反应发生。微通道反应器具备较大传热系数，能够有效提高传质、传热，从而避免过热现象。实验中固定n(硝酸)∶n(原料)=2.10∶1、混合酸强91.15%、停留时间47.6 s反应条件，考察反应温度对产物转化率的影响，结果见表4。

表4 不同反应温度下产物的转化率

由表4可以看出：随着反应温度的升高，原料转化率持续提高；当温度30～90 ℃，原料转化率有明显的提高；但是，温度进一步提高时，副产物增多，目标产物产量降低。因此，最佳反应温度为90 ℃。

2.4 停留时间对产物收率的影响

微通道反应停留时间与釜式反应的反应时间相同，都是衡量一个反应周期的重要参数。因此，实验固定n(硝酸)∶n(原料)=2.10∶1，混合酸强91.15%，反应温度90 ℃，考察停留时间对产物收率的影响，结果见表5。

表5 停留时间对反应的影响

由表5可以看出，微通道反应与传统釜式相比，反应周期大大缩短。当固定反应温度90 ℃、n(硝酸)∶n(原料)=2.10∶1、混合酸强91.15%时，随着停留时间的增加，原料含量呈现先减后增趋势；同时，产物的含量呈现增加趋势。根据以上数据推测：停留时间的增加有利于产物的生成；但停留时间的增加延长了反应时间，从而会导致生产成本的提高，生产的经济效益受影响。因此，确定最佳停留时间为40.0 s。

2.5 不同后处理条件对反应的影响

在反应温度90 ℃、n(硝酸)∶n(原料)=2.10∶1、停留时间40.0 s、混合酸强91.15%时，做平行实验。采用不同的中和剂对反应液进行后处理，考察后处理方式对2-羟基-3-三氟甲基吡啶硝化反应的影响，结果见表6。

表6 不同中和剂对产物收率的影响

由表6可知：该反应条件下实验可以重复进行，具有稳定性和重复性。当中和剂为25%氨水时，收率及产品纯度都较佳；且较25%氢氧化钠后处理，收率高约3%，节约了生产成本、降低了能耗。这是由于铵盐在水中的溶解度较钠盐高，因此在铵盐溶液中产物析出率较高，故而产品收率较佳。考虑生产成本和能耗等因素，选择中和剂为25%氨水较佳。

2.6 废盐水后处理

使用过程中可以先将含盐废水冷却后，重复利用。生产使用一时间后，当含盐量过高导致盐分有所析出，影响产品纯度时，可将铵盐废水进行集中储存，在太阳能加热作用下进行蒸发、浓缩。将析出的铵盐进行再结晶，配置成饱和盐水进行重复利用。

3 结 论

通过微通道反应器制备了2-羟基-3-三氟甲基-5-硝基吡啶产物。综合考虑生产安全、生产成本和能耗等因素，确定了2-羟基-3-三氟甲基-5-硝基吡啶微通道最佳合成和后处理条件。反应条件：n(硝酸)∶n(原料)=2.10∶1、温度90 ℃、停留时间40.0 s、混合酸强91.15%。后处理条件：中和剂为25%氨水、中和后pH值5～6。