加味养心汤治疗不稳定型心绞痛的临床疗效及对血小板聚集率、血浆纤维蛋白原的影响

邹国良,张蕾蕾

(1. 黑龙江中医药大学附属第一医院，黑龙江 哈尔滨 150040；2. 黑龙江中医药大学，黑龙江 哈尔滨 150040)

不稳定型心绞痛(UA)是指在冠状动脉粥样硬化斑块破裂或糜烂的基础上，血小板聚集、血栓形成、冠脉痉挛等原因引起的急性心肌缺血缺氧，是急性冠脉综合征的一种[1]。目前UA的治疗主要是抗凝、抗血小板聚集、抗心肌缺血及调脂等药物治疗，亦或通过冠状动脉介入治疗(PCI)和冠状动脉旁路移植术(CABG)来进行血运重建，但临床上有部分患者常规药物治疗或者经手术治疗后效果欠佳。中医学治疗冠心病具有一定优势，能明显改善患者症状，提高生活质量，改善预后。养心汤距今已有近千年历史，具有补气养血、宁心安神之功效，加减化裁治疗UA临床疗效显著[2-3]。血小板聚集及血栓的形成是UA发病最重要的中心环节[4]，而血小板聚集率和血浆纤维蛋白原(FIB)水平能直接反映血小板聚集能力、血黏度和血栓形成前状态[5]。基于此，本研究观察了加味养心汤治疗UA的临床疗效及其对血小板聚集率和FIB的影响。现报道如下。

1 资料与方法

1.1诊断标准

1.1.1西医诊断标准 参照《不稳定性心绞痛诊断和治疗建议》[6]及《非ST段抬高型急性冠状动脉综合征诊断和治疗指南(2016)》[7]。①症状：胸部不适与典型的稳定型心绞痛相似，但疼痛程度更重，持续时间更长，可在休息时发作；②心电图：发作时ST段和T波改变；③冠脉造影显示至少有一支冠状动脉存在≥50%管腔狭窄或冠脉CT血管成像技术显示冠脉相应管腔狭窄为中、重度；④心肌损伤标志物正常或轻度异常。

1.1.2中医诊断标准 参照《中药新药临床研究指导原则(试行)》[8]冠心病心绞痛气虚血瘀证标准。主症：胸闷或胸痛；次症：心悸、气短、神疲乏力、面唇紫暗；舌脉：舌紫暗，有瘀斑瘀点，舌下脉络紫暗，脉弱或涩。具备主症+2个以上次症，结合舌脉即可诊断。

1.2纳入标准 ①符合UA西医诊断标准；②符合中医气虚血瘀证辨证标准；③年龄30～70岁；④患者知情同意。

1.3排除标准 ①患急性心肌梗死、器质性心脏病、恶性心律失常、主动脉夹层、肺栓塞者；②有难以控制的高血压者；③严重肝肾功能不全者；④各系统恶性肿瘤及自身免疫性疾病者；⑤哺乳及妊娠者。

1.4一般资料 共纳入2020年9月—2021年3月于黑龙江中医药大学附属第一医院心血管病一科门诊就诊且符合纳入标准的UA气虚血瘀证患者64例，利用随机数字表法分为2组：对照组32例，男14例，女18例；年龄(57.3±6.8)岁；病程1～12年。中药组32例，男17例，女15例；年龄(58.1±7.0)岁；病程1～12年。2组患者一般资料比较差异均无统计学意义(P均>0.05)，具有可比性。本研究经黑龙江中医药大学附属第一医院伦理委员会审核通过(HZYLLKY202101101)。

1.5治疗方法 对照组予西医常规治疗：阿司匹林肠溶片(拜耳医药保健有限公司，国药准字J20080078)100 mg，每日1次口服；氯吡格雷(赛诺菲制药有限公司，国药准字J20130007)75 mg，每日1次口服；阿托伐他汀(浙江乐普药业股份有限公司，国药准字H20163270)20 mg，每晚1次口服；富马酸比索洛尔(北京华素制药股份有限公司，国药准字H10970082)2.5 mg，每日1次口服；单硝酸异山梨酯片(济南利民制药有限责任公司，国药准字H20057255)20 mg，每日2次口服；硝酸甘油片(北京益民药业有限公司，国药准字H11021022)0.5 mg，必要时舌下含服。中药组在常规用药的基础上服用加味养心汤，药物组成：黄芪、茯苓、茯神、当归、川芎各15 g，丹参、姜黄、半夏、远志、柏子仁、酸枣仁、五味子、人参、炙甘草各10 g，饮片均由黑龙江中医药大学附属第一医院煎药室煎煮，150 mL/袋，每日2次，早晚饭后半小时温服。2组疗程均为8周。

1.6观察指标

1.6.1中医症状积分 参照《中药新药临床研究指导原则(试行)》[8]相关标准对中医症状进行评分，主症胸痛、胸闷按无、轻、中、重分别计0,2,4,6分，次症心悸、气短、神疲乏力、自汗等按无、轻、中、重分别计0,1,2,3分。

1.6.2心绞痛发作情况及用药情况 记录2组患者治疗前及治疗8周后心绞痛发作次数及持续时间、硝酸甘油停减率。通过对比硝酸甘油治疗前后的用量情况分别记为停药、减量、不变、加量，并计算停减率。

1.6.3血小板聚集率及FIB 分别于治疗前及疗程结束后次日清晨8：00，用2只含有枸橼酸钠抗凝剂的一次性采血管进行空腹静脉采血，各采血3 mL，静置1 h后3 000 r/min离心15 min，用血小板聚集仪测定ADP诱导血小板聚集率，利用全自动血液凝固分析仪测定FIB。

1.6.4临床疗效 ①中医证候疗效。参照《中药新药临床研究指导原则(试行)》[8]，积分减少疗效指数通过尼莫地平法进行计算，具体判定标准：症状、体征明显改善，症状积分减少70%以上为显效；症状、体征好转，症状积分减少30%以上为有效；症状、体征无改善甚至加重，症状积分减少30%以下为无效；症状、体征加重，症状积分无减少为加重。②心电图疗效。分别于治疗前后各检测1次心电图。显效：心电图大致正常或正常心电图；有效：降低的ST段在治疗后回升≥0.05 mV，但未达到正常，主要导联倒置T波变浅达25%上，或T波由平坦变为直立；无效：基本同治疗前；加重：与治疗前相比ST段降低≥0.05 mV，主要导联倒置T波加深25%以上，或直立T波变平坦，平坦T波倒置，或出现异位心律及各种传导阻滞。

1.7统计学方法 采用SPSS 23.0软件进行数据分析。计量资料组间比较，符合正态分布采用t检验，不符合正态分布则用非参数检验，等级资料比较用秩和检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.12组治疗前后中医症状总积分比较 2组治疗前中医症状总积分比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗8周后，2组中医症状总积分均明显降低(P均<0.05)，中药组中医症状总积分明显低于对照组(P<0.05)。见表1。

表1 2组不稳定型心绞痛患者治疗前后中医症状积分比较分)

2.22组治疗前后心绞痛发作情况比较 治疗前2组心绞痛发作次数及持续时间比较差异均无统计学意义(P均>0.05)；治疗后，2组心绞痛发作次数明显减少,心绞痛发作持续时间明显缩短，差异均有统计学意义(P均<0.05)；中药组治疗后心绞痛发作次数明显少于对照组，发作时间明显短于对照组，差异有统计学意义(P均<0.05)。见表2。

表2 2组不稳定型心绞痛患者心绞痛发作情况比较

表3 2组不稳定型心绞痛患者血小板聚集率、FIB水平比较

2.42组硝酸甘油停减率比较 中药组硝酸甘油停减率为87.5%，对照组硝酸甘油停减率为75.0%，中药组硝酸甘油停减率明显高于对照组(Z=2.025，P<0.05)。见表4。

表4 2组不稳定型心绞痛患者硝酸甘油停减率情况比较

2.52组中医证候疗效比较 中药组中医证候总有效率为87.5%，对照组为66.6%，2组比较差异有统计学意义(P<0.05)。见表5。

表5 2组不稳定型心绞痛患者治疗8周后中医证候疗效比较

2.62组心电图疗效比较 中药组治疗后心电图疗效优于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表6。

表6 2组不稳定型心绞痛患者治疗8周后心电图疗效比较

3 讨 论

随着生活方式的改变，冠心病的发病率明显增高，本病好发于40岁以上人群，但近年来呈现出年轻化趋势。流行病学调查显示，我国目前冠心病人数在1 100万以上，而全球每年因冠心病死亡的人数为740余万人[9-10]，可见冠心病已经成为威胁人类健康的主要疾患。UA作为冠心病主要的类型之一，随时有发生急性心肌梗死及猝死的可能性，严重影响患者的身心健康。目前西医治疗以即刻缓解缺血和预防心肌梗死及猝死为主要目的，一般在改善生活方式、控制危险因素的基础上，加用改善心肌缺血、减轻症状的药物，联合应用抗血小板、抗凝药物以及调脂稳定斑块的药物等，从而改善冠状动脉血供，降低心肌耗氧量。

近年来中医中药在治疗冠心病方面显示出其优势。UA归属于中医学“胸痹”范畴，仲景将胸痹病因病机归为“阳微阴弦”，认为胸阳不足，导致阴邪搏结而致病。阳虚则机体失于温煦，阴寒内生，阴乘阳位，日久形成胸痹。气属阳，阳不足，气必虚，气虚则血行不畅，易致气血瘀滞，变生它邪。养心汤首载于《仁斋直指方论》惊悸症治篇，主治心虚血少，惊惕不宁。加味养心汤在上方的基础上加丹参、姜黄，秉承“异病同治”的思想原则，加味养心汤所主治病证正契合UA气虚血瘀证的病因病机。研究显示，冠心病的中医证型分布以气虚血瘀最为多见[11]，由此可见其临床应用范围之广。方中以黄芪、人参为君，前者偏于补表气，后者偏于补中气，两药合用增强补气作用；当归补血活血、酸枣仁益心养肝、安神，二者也为君药，与黄芪、人参配伍以达到气血双补的功效；川芎为血中之气药，既能活血又能行一身之气；丹参活血养血；姜黄活血行气，通经止痛；上三药合用，增强其活血行气之功，使补而不滞；同时配伍半夏，燥湿和胃，也有补而不滞的用意。《素问·阴阳应象大论》曰“形不足者温之以气，精不足者补之以味”，气属阳，温阳可以益气，血属阴，得温则行，肉桂补火助阳，既能温通经脉，又能温补气血。此外，本方特点之一为补气养血药物中配伍养心安神药物，如茯苓、茯神同用，一个偏于补气健脾，一个偏于安神，二药合用增强其安神作用；同时加以柏子仁、酸枣仁均有养心安神之功；远志在本方中也是宁心安神为主；五味子除养心安神之外，因其收敛之性，能补气补血，补而不失；方中炙甘草既可以调和诸药，还能调补脾胃，补益中气。诸药合用，共奏益气养血、活血通络之功。现代药理学研究显示养心汤能减少UA家兔模型血浆血栓素B2的生成，改善血管内皮功能，具有改善心肌缺血的作用[12]。近期研究还表明养心汤能够降低慢性心力衰竭大鼠血清NT-proBNP，抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统[13]。此外，养心汤能增加血清一氧化氮含量，降低内皮素1含量，改善内皮损伤大鼠的血管舒张功能[14]。由此可见养心汤对于保护血管内皮损害、改善心肌缺血具有良好作用。

本研究显示，加味养心汤能明显降低中医症状评分，减少患者心绞痛发作次数，缩短心绞痛发作时间，减少硝酸甘油用量，提高心电图疗效和中医证候治疗总有效率。由此可见加味养心汤能明显改善UA气虚血瘀证患者的症状，减少心绞痛发作，提高患者生活质量。

冠心病是由于多种危险因素作用于不同环节所引起，其发病机制包括脂质浸润学说、内皮损伤学说、血小板聚集和血栓形成学说、平滑肌细胞克隆学说等，其中冠状动脉局部血小板活化，促进血栓的形成是UA发病的重要环节[15]。血小板聚集率的增高以及FIB水平的升高都会增加血栓形成的风险。FIB由肝脏合成，在血栓形成和血小板聚集中起重要作用，同时也是血黏度的主要决定因素之一[16]。健康人群中FIB增加预示着其罹患心血管疾病的风险增加[17]，而在冠心病患者中FIB水平与病变程度呈正相关[18]。此外，研究证实急性冠脉综合征患者的血小板聚集率也明显升高[19]。血小板聚集率是指血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa(GPⅡb/Ⅲa)通过FIB与另一血小板膜GPⅡb/Ⅲa结合的能力，是反映血小板活化的可靠指标。血小板聚集后释放的活性物质，如血栓烷A2等物质会引起血管收缩，促进血小板的进一步聚集，进而加速血栓的形成[20]。通过干预这一途径，可以抑制血栓形成，如阿昔单抗可以通过抑制GPⅡb/Ⅲa受体的单克隆抗体，抑制血小板表面GPⅡb/Ⅲa受体结合，进而达到抑制血小板血栓形成的目的[21]。本研究发现中药组血小板聚集率和FIB水平均低于对照组，证实加味养心汤能抑制血小板聚集，从而抑制血栓的形成。

综上所述，加味养心汤联合常规西药治疗能进一步减少UA气虚血瘀证患者心绞痛发作，改善患者中医证候，提高临床总有效率，同时还能降低患者血小板聚集率和FIB水平，抑制血小板聚集，改善血栓前状态，有利于改善其预后。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。