基于磁共振引导下的经颅磁对卒中后抑郁患者的疗效

曹海杰 李 响 张洪蕊 刘陵鑫 孙亚鲁

济宁医学院附属医院，山东 济宁 272000

通信作者：李响

重复经颅磁刺激（repeated transcranial magnetic stimulation，rTMS）是经FDA 认证的一种安全有效的治疗措施，可有效缓解难治抑郁症患者的症状［1］。影像学研究发现［2］，左侧背外侧前额叶皮质（dorsolateral prefrontal cortex，DLPFC）是rTMS 抗抑郁最佳的刺激区域，它位于Brodman 分区的BA9 和46 区；即rTMS治疗脑卒中患者抑郁障碍的有效率可能取决于DLPFC 定位的确切位置［3］。首次针对抑郁症的患者进行rTMS 刺激时采用了“5 cm 方法”将治疗部位定位在DLPFC。首先，通过诱发一侧大脑对侧手部肌肉的反应来确定运动区域，定位该运动区域在头皮的位置，然后线圈向左侧移动5 cm，即常规5 cm 的定位方法。这种线圈放置方法易于执行，但未考虑大脑运动区域和DLPFC 之间距离的个别变化，也未考虑到头部大小的差异，所以在实际应用中会出现偏差。限于临床应用与成本限制，无法使用神经导航的方法精确定位DLPFC 的位置，即采用了磁共振成像进行个体化定位，比较磁共振引导下定位的经颅磁治疗卒中后抑郁的效果是否优于常规定位下的刺激。

1 资料与方法

1.1 一般资料纳入2020-07—2021-10 入住济宁医学院附属医院60 例确诊为卒中后抑郁障碍的患者。本研究是一个双盲试验，参与者根据其最初的一般资料进行分组，将60 例患者采用随机数字表法随机分配给3组：A组（假刺激组）、B组（常规定位刺激组）、C 组（磁共振引导下定位刺激组），每组20例。3组患者在年龄、性别、性质、病变部位均无统计学差异（P＞0.05）。见表1。

表1 3组一般情况比较Table 1 Comparison of general conditions in the three groups

1.2 入组标准纳入标准：卒中诊断需经头颅CT或MRI 检查证实其符合脑卒中的诊断标准，抑郁诊断符合《中国精神障碍分类与诊断标准》且汉密尔顿抑郁量表-17 项（HAMD-17）评分≥8 分，年龄18～75岁，病程1～6个月；能配合治疗及量表评估者；签署知情同意书。排除标准：严重认知障碍及言语障碍者，体内有金属植入者，严重心、脑血管疾病患者，卒中前诊断为抑郁。

1.3 方法

1.3.1 干预方法：3 组患者均给予常规康复训练，同时根据患者现阶段存在的功能障碍采取相应的康复手段，包括常规偏瘫肢体综合训练以及关节松动训练；训练频率为6d/周，30 min/（次·d），共治疗4周。

3 组患者均在常规训练基础上给予经颅磁治疗。本研究采用英国Magstim 公司生产的Rapid2 型经颅磁刺激仪。确定运动阈（motor threshold，MT）：刺激靶点的区域为利手侧拇短展肌的皮质代表区（M1区），将圆形线圈与颅骨相切，连续刺激10次，其中连续5 次能够引起拇指外展肌的运动作为患者的MT 值；参数设置：刺激频率为10 Hz，刺激强度为80%运动阈值（MT），刺激时间为5 s，休息时间为20 s，共800个脉冲。20 min/d，治疗5d，持续4周。

线圈放置位置A组：线圈垂直于颅骨放置；B组：线圈位置位于副矢状面内“手部运动热点”前5 cm处；C 组：线圈放置在MRI 引导下dlPFC的区域，它在MRI图像上的位置为额叶中回前1/3和中1/3之间以及额叶上沟和额叶下沟之间，即Brodmann 区域F2 和BA46之间；描记区域由放射科医生和康复医师共同确定。

头皮定位方法：本研究使用的坐标系是由MRIcron 构建的的3D 大脑边界框，将3D 边界框调整到与真实脑空间图相同大小。首先由医生确定dlPFC的位置并标记该点的坐标为E（Ea，Eb，0）（图1）；另外在头皮标记耳后点记为F（Fa，Fb，0）（图2）。然后由头皮表面F点出发，竖直向上移动ΔX=Eb—Fb至点F1；再由点F1水平向左移动ΔY=Ea—Fa至点E1，则投射到头皮的E1 点即为点E在皮肤表面的位置见图3。

图1 确定rTMS刺激部位，并标记该点的坐标，记为点E（131，220，0），XYZ坐标系Figure 1 Determine the rTMS stimulation site，and mark the coordinates of the point，denoted as point E（131，220，0），XYZ coordinate system

图2 在皮肤表面标记一个点并记下坐标，记为点F（61，246，0），XYZ坐标系Figure 2 Mark a point on the skin surface and record the coordinates，marked as point F（61，246，0），XYZ coordinate system

图3 确定TMS 刺激点E 在皮肤表面的对应位置E1，XYZ 坐标系Figure 3 Determine the corresponding position E1 of the TMS stimulation point E on the skin surface，XYZ coordinate system

1.3.2 评定方法：每组患者治疗前及接受治疗4周后进行量表评估，分别采用蒙特利尔认知评估量表（MoCA）以及改良指数（MBI）评定患者的认知功能以及日常生活能力，评分越高，其功能越好；采用蒙哥马利抑郁评定量表（MADRS）以及汉密尔顿抑郁自评量表（HAMD）比较3 组治疗前后抑郁程度，得分越高，抑郁程度越严重。MARDS分为极度，重度，中度，轻度和缓解期4个等级；HAMD评分21～35可确诊为抑郁症，＞35分为严重抑郁症。

1.4 统计学方法采用SPSS 21.0统计软件进行统计分析，计量资料以均数±标准差（±s）表示，组间资料比较采用独立样本t检验，多组比较采用单因素方差分析，计数资料采用卡方χ2检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 3 组患者治疗前后各观察指标比较治疗前，3组患者MoCA及MBI 评分无统计学差异（P＞0.05），治疗后，3组患者MoCA 及MBI 评分均较前有显著提高（P＜0.05），治疗后组间比较显示B组评分改善优于A组（P＜0.05），C组相对于B组有明显改善（P＜0.01），见表2。

表2 3组治疗前后MBI及MoCA评分比较 （±s）Table 2 Comparison of MBI and MoCA scores before and after treatment in 3 groups （±s）

表2 3组治疗前后MBI及MoCA评分比较 （±s）Table 2 Comparison of MBI and MoCA scores before and after treatment in 3 groups （±s）

注：与治疗前比较，aP＜0.01；与对照组比较，bP＜0.05，cP＜0.01

组别A组B组C组n 20 20 20 MBI评分/分治疗前47.40±3.61 48.40±3.36 48.45±3.03治疗后51.20±2.95a 53.15.±2.89ab 58.50±3.30abc MoCA评分/分治疗前16.10±2.51 16.90±2.78 16.20±2.29治疗后19.15±3.23a 21.25±2.89ab 25.40±3.32abc

2.2 3 组患者治疗前后MADRS 及HAMD 评分比较治疗前，3 组患者HAMD 及MADRS 评分无统计学差异（P＞0.05）；治疗4 周后，3 组患者HAMD 及MADRS 评分均有显著性降低（P＜0.05），治疗后组间比较显示B组评分改善优于A组（P＜0.05），且C组相对于B组有明显改善（P＜0.01），见表3。

表3 3组患者治疗前后MADRS及HAMD评分比较 （±s）Table 3 Comparison of MADRS and HAMD scores before and after treatment in 3 groups （±s）

表3 3组患者治疗前后MADRS及HAMD评分比较 （±s）Table 3 Comparison of MADRS and HAMD scores before and after treatment in 3 groups （±s）

注：与治疗前比较，aP＜0.01；与对照组比较，bP＜0.05，cP＜0.01

组别A组B组C组n 20 20 20 MADRS评分/分治疗前21.95±1.88 21.85±1.69 22.85±1.81治疗后20.00±1.95a 18.65±1.89ab 15.75±3.14abc HAMD评分/分治疗前25.35±2.35 25.10±2.47 24.90±2.22治疗后22.10±2.08a 20.55±2.53ab 17.45±3.90abc

3 讨论

卒中后患者常并发多种生理及心理障碍，抑郁是卒中患者较为常见的并发症；此外1/3卒中后抑郁患者伴有难治性抑郁症（TRD），其抑郁症状将长期存在［4］。近年来，rTMS 在治疗PSD 和难治性抑郁症等方面起到很大的作用，且疗效显著［5-6］；本研究中，经颅磁刺激组相对于假刺激组其抑郁程度的改善有显著性提高，经颅磁能够有效改善卒中后抑郁。研究认为［7］经颅磁可通过线圈产生的感应磁场穿过头皮颅骨，进而在大脑皮质产生动作电位导致基础神经元的去极化，参与抑郁症状中涉及的神经回路的调制。

经颅磁治疗卒中后抑郁患者的效果与多种因素相关。影响因素包括rTMS 序列、刺激强度、频率以及刺激的位置；如高频可以增加皮层兴奋性［8］，低频可以抑制皮层兴奋性［9］。实际应用发现TMS疗效在于刺激靶点的选择。20世纪90年代以来，人们通过对脑卒中和肿瘤患者的影像学观察发现，左前额叶病变增加了抑郁的风险，即抑郁患者大多数都伴有左前额叶的病变［10］。原发性抑郁症的功能性神经影像学研究报告发现，抗抑郁药物可以有效的改善DLPFC区域低代谢的情况［11］。与既往研究一致［12-13］，大脑前额区域参与复杂的情绪、认知及行为过程；因此本研究把左侧前额叶区域作为经颅磁治疗脑卒中患者的靶向位置。

1995 年首次提出5 cm 的方法作为标准方法，以方便定位DLPFC的刺激目标。它处于运动皮质热点前5 cm 处，这种“5 cm 方法”随后被用于更大的临床试验，并获得FDA批准。然而，这种定位方法被证实并不准确，它没有考虑个体头骨形状和解剖学的差异。研究发现54%的抑郁症患者使用5 cm的方法定位时，磁共振成像检测到线圈位置与真实目标之间的平均偏差为20.4 mm［14］。HERWIG 等［15］发现只有31.8%的受试者使用5 cm 的方法正确定位。赫布斯曼等［16］报告，在传统定位DLPFC 的前方和侧方施加刺激比常规5 cm 的位置更加有效，临床研究发现在传统定位侧方或者前方0.5～1 cm 的位置相对更有效［17］。DLPFC的位置位于额叶中回前1/3和中1/3之间以及额叶上沟和额叶下沟之间，大致相当于Brodmann分区的BA9和BA46［18］，研究发现常规5 cm的位置大多位于BA6 或BA8 上方，即刺激位点相对于BA9处于更靠后和更靠上的位置。为了更加有效改善卒中后抑郁患者的功能，需要更为精准的方法来定位DLPFC区域。

本研究发现，治疗后3组患者各项评分均较治疗前有显著改善，可推断3组患者在康复干预之后大脑局部功能得到恢复，其抑郁程度较治疗前明显降低，患者参与康复的意愿得到提高，即MBI 评分较前改善。组间比较显示，B、C 2组患者改善优于A组，C组相对B 组抑郁评分显著降低；表明基于磁共振成像定位的左前额叶皮质区域更加准确，不同患者之间相对均一，个体差异得到有效控制，定位越准确其抑郁改善越明显，与之前的观点一致［19］。研究［20-26］发现，与传统的定位技术（5 cm）相比，以左前额叶皮质区域（BA46）为靶点的神经导航引导的10 Hz rTMS可以有效减少自杀意念并缓解抑郁症状，与本研究结果相一致。目前国际上最先进的是导航经颅磁定位，即配有神经导航系统的TMS 结合MRI 进行结构像定位，可以对相应脑部区域进行准确定位［27-33］。由于导航成本高，临床实用较少。本研究采用经磁共振引导下的定位方法，确定患者大脑DLPFC 结构的区域，以耳根为参照点，通过MRIcron 确定三维空间位置，明确其在大脑皮质的位置，便可进行准确定位，效果同样显著。

本研究显示磁共振引导下定位的经颅磁刺激相对于常规定位，其抑郁改善更为显著，该定位方法值得在临床上应用、推广。然而本研究限于临床实用性未能采用导航定位的方式，相对位置并不十分准确。今后的研究中可以结合导航经颅磁，探讨经颅磁治疗卒中后抑郁更准确的定位。