伴KCNT1基因突变的睡眠相关过度运动性癫痫1例报告

陈若梦，胡奇晟，王维平

癫痫发作是由不同病因引起的，是脑部神经元高度同步化异常放电所导致的反复性、发作性、短暂性、刻板性的脑功能失调，反复癫痫发作的慢性脑部疾病称为癫痫。2017年ILAE将癫痫的病因归纳为结构性、代谢性、免疫性、感染性、遗传性及未知原因等6类。KCNT1基因突变是癫痫的病因之一。KCNT1基因编码Na+激活的K+通道，是已鉴定的最大K+通道亚基。KCNT1基因突变后导致K+电流增加从而参与癫痫的发病机制，目前大多数研究认为KCNT1通道可能主要作用于抑制性神经元[1-3]。KCNT1基因突变相关癫痫多为难治性癫痫，目前尚无有效治疗KCNT1基因突变相关癫痫的药物，本文报道1例伴KCNT1基因突变的睡眠相关过度运动性癫痫的诊治特点，为KCNT1基因突变相关癫痫的治疗提供新的思路。

1 病例报告

患者,女，18岁，主因“间断抽搐发作18年”就诊于河北医科大学第二医院神经内科。患者自5月龄时出现抽搐发作，表现为口唇紫绀、四肢抽搐，持续约数秒可缓解，均为睡眠中发作，就诊于诊所给予丙戊酸钠治疗，此后1年无发作，1年后患者再次出现抽搐发作，发作形式同前，就诊于外院，同步视频脑电图示异常儿童脑电图,表现为双额区少量棘慢波，调整为丙戊酰胺、卡马西平、硝西泮联合治疗，此后无癫痫发作，2年前患者减停药物过程中再次出现抽搐发作，表现为双眼上吊、四肢抽搐，伴发热、出汗，持续约3 s，每天发作3～5次，均为睡眠中发作。出生史无特殊，否认癫痫家族史及父母近亲婚配史，生长发育正常。神经系统查体未见异常。辅助检查：血尿便常规、血液生化、叶酸、维生素、肿瘤筛查、免疫相关化验及脑脊液检查均未见异常。视频脑电图示异常脑电图(图1、图2)，监测到1次局灶起始发作；发作表现为“左手指、左脚趾徐动，左手抚摸面部，左手、左脚趾翻转，旋转左脚踝，搓左手指，左右张望，眼神迷茫”，事后不能回忆，同期脑电图示左侧颞区起始低波幅快节律，左侧颞区及中线区(Fz、Cz)θ节律发放，波幅渐高，频率渐慢，波及广泛，广泛性δ波发放，逐渐恢复背景活动，可伴有多量肌电干扰，持续约30 s；同期心率增快至100次/min。头颅核磁共振未见异常(图3)，认知功能筛查结果示轻度认知功能下降，考虑患者可能存在致病性基因变异，经医院医学伦理委员会批准，经患者及其父母知情同意后，行家系癫痫基因检测，并对变异位点行sanger测序验证，结果显示患者为KCNT1基因新发杂合突变(染色体位置chr9:138675877)，变异基因为NM_020822;exon25：c.2849>A(p.R950Q)，提示为夜间额叶癫痫5型。父母双方该位点均无异常(图4)。该位点的致病性目前已有报道[4]。诊断：癫痫 (睡眠相关过度运动性癫痫) 、轻度认知功能下降。给予卡马西平、左乙拉西坦治疗，院外随访3个月，患者无发作，仍需进行长期随访。

图1 患者清醒期脑电图

图2 患者发作期脑电图

图3 患者头颅核磁共振成像

图4 患者及其父母基因测序图

2 讨论

KCNT1基因位于染色体9q34.3，编码Na+激活的K+通道，包含31个外显子，人KCNT1蛋白由1 235个氨基酸残基组成，是目前已知最大的K+通道亚基，KCNT1基因在大脑内高度表达[5]。KCNT1基因编码的K+通道电流(IKNa)是多数神经元外向电流的最大组成部分之一，持续的Na+内流可激活外向K+电流(IKNa)[6]。除P.Phe932ile突变外，其他KCNT1基因突变位点均表现为K+通道功能的增加，即K+外流的增加[7-8]。在小鼠模型的GABA能神经元中，IKNa的增加降低膜的兴奋性，影响动作电位的产生，使GABA能神经元的兴奋性降低，使皮质回路过度活跃，导致癫痫发作[9]。Na+内流激活K+通道， K+外流产生IKNa，IKNa是静息电位重要组成部分，KCNT1基因突变导致K+外流增加，从而改变神经元兴奋性。使用河豚毒素或利鲁唑去除Na+电流后可以导致IKNa迅速减少，证明减少Na+的持续内流可导致IKNa减少[6]。

KCNT1基因编码K+通道，导致K+通道电流的增加，使用K+通道抑制剂改变异常通道功能或许可以治疗KCNT1基因突变相关癫痫。研究显示奎尼丁可以阻断KCNT1

通道，且可以通过血脑屏障。奎尼丁通过减少KCNT1突变导致的K+通道电流增加而发挥作用，是KCNT1突变相关癫痫的潜在性治疗药物[1,10]。但是，有研究报道3例使用抗癫痫药治疗失败的KCNT1基因突变患者，接受奎尼丁治疗后，其中1例患者4个月无发作，另1例患者的发作频率减少80%，第3例患者为夜间局灶性癫痫伴继发全面性发作表型经奎尼丁治疗无效。有研究显示，4岁以下患者奎尼丁治疗有效，而4岁以上疗效欠佳，因此考虑患者年龄可能影响奎尼丁疗效[11]。但也有研究发现，婴儿期予以奎尼丁治疗仍然无效[12-14]，且奎尼丁对夜间额叶癫痫表型患者无效[15]。

目前奎尼丁治疗KCNT1基因突变癫痫患者疗效欠佳。有个案报道服用奥卡西平后患者发作频率减少甚至无发作，有研究发现应用河豚毒素或利鲁唑可去除IKNa[1]，为Na+通道阻滞剂用于治疗KCNT1基因突变相关的癫痫提供一定依据，其疗效有待进一步临床研究。

综上所述，KCNT1基因突变导致的睡眠相关过度运动性癫痫多为儿童期起病，具有发作频繁、夜间发作及常规抗癫痫药物治疗效果差等特点，本文患者曾口服常规抗癫痫药物数年无癫痫发作，常规抗癫痫药物对于伴KCNT1

基因突变的患者是否有效有待进一步研究，其疗效是否与患者基因突变位点相关也有待进一步研究，Na+通道阻滞剂治疗KCNT1基因突变的癫痫患者的疗效仍需进一步研究，伴KCNT1基因突变癫痫的治疗仍有待大样本研究探索最佳治疗方案。