改良HIPEC对预防局部进展期胃癌复发的作用及安全性评价*

钱可扬 茆勇 陆庭勋 孙俊杰 高翔 蔡东焱

中国是胃癌高发病率国家，2020年中国胃癌新发病例高达47.9 万例，死亡达37.4 万例[1]。虽然早期胃癌可以通过手术达到完全治愈，但中晚期胃癌，特别是ⅡB 及Ⅲ期胃癌，即使术后进行辅助化疗仍有不小的复发风险。而在复发的肿瘤中，多表现为腹膜转移[2]。腹膜转移是由浆膜浸润性肿瘤的癌细胞直接传播引起的[3]。因此，在游离癌细胞固定在腹膜上之前预防腹膜转移治疗较为重要[4]。

腹腔热灌注化疗（hyperthermic intraperitoneal chemotherapy，HIPEC）是将化疗药物按一定浓度配置成灌注液，后加热到一定的治疗温度，使用特定的仪器将其灌注到肿瘤患者的腹腔内并维持一定的时间，从而达到预防和治疗腹膜肿瘤 （peritoneal carcinoma，PC）目的的一种技术。国内经过多年的临床研究与尝试，开发了以大容量、高精度、恒温持续循环灌注为特点的中国式腹腔热灌注化疗（China hyperthermic intraperitoneal chemotherapy，C-HIPEC）技术。目前，临床医师对现有C-HIPEC 技术的优势、作用机制以及肿瘤治疗相关模式的认识仍不甚充分；尽管国内外多个医学中心已相继开展以HIPEC 预防PC 为目的的临床研究，但高质量的多中心随机对照研究仍较为缺乏[5]。

本文选取江南大学附属医院128 例中晚期胃癌术后患者分组研究，以探讨HIPEC 对胃癌术后患者肿瘤无病生存期（disease-free survival，DFS）的影响，同时探讨本院开展的三导管微创置管术的灌注疗效和不良事件发生情况。

1 材料与方法

1.1 临床资料

回顾性选取2017年8月至 2020年11月就诊于江南大学附属医院并行根术后HIPEC 的进展期胃癌患者作为研究对象，将同时期胃癌根治术后仅接受静脉化疗的患者作为对照，共纳入128 例，分为HIPEC组48 例，对照组80 例。纳入标准：1）年龄 18～80 岁，胃癌根治术后分期为ⅡB 期～ⅢC 期，ECOG 评分≤1 分；2）患者无其他严重脏器疾病；3）患者及家属已充分了解本研究研究内容，同意相关条款并签署知情同意书。排除标准：1）伴有其他恶性肿瘤、心肺肝肾功能不全、免疫性疾病、药物过敏等不适宜行HIPEC；2）有过其他腹部手术史；3）精神异常或患有心理疾病致无法配合手术操作或随访。本研究获本院伦理委员会批准施行（LS2017048）和患者知情同意。

1.2 方法

1.2.1 干预方法 HIPEC 组实施三导管HIPEC 序贯术后辅助化疗，所有入组患者在手术后2～4 周内，待胃肠功能恢复后开始进行HIPEC。具体的操作方法是先常规腹腔穿刺置管灌注2 000～3 000 mL 温热的生理盐水构建人工腹水，B 超确定腹水的量并避开重要脏器确定穿刺进针点。于上腹部平肋弓位置水平置入进水管1 根，于“麦氏点”，“反麦氏点”斜向下方分别置入1 根出水管，选择一次性使用引流导管“邦特”猪尾型导管引流导管组（直接穿刺型）作为穿刺导管。配置好2 000 mL 生理盐水灌注液预热至43℃并使用热化疗灌注机（广东省宝瑞医疗技术有限公司）将其匀速灌注至腹腔内，灌注速度为400～600 mL/min，灌注温度43 ℃，持续灌注时间为1 h，灌注5 min 且患者无明显不适时予以加入化疗药物，常用化疗药物为顺铂（30 mg/支，剂量：30 mg/m2），白蛋白紫杉醇（100 mg/支，剂量：60 mg/m2）或雷替曲塞（2 mg/支，剂量：3 mg/m2）。灌注过程中常规予心电监护，结束后维持心电监护2 h，灌注结束后嘱患者变换体位，使腹腔内药物均匀分布。间隔1 天治疗1 次，共3 次，患者HIPEC 后无明显的不适，则予以联合口服化疗，替吉奥胶囊（20 mg）1 个周期，后期采用替吉奥+奥沙利铂（SOX 方案）进行辅助化疗6～8 个周期。除此以外，需要护理人员对引流管做充分的护理，实时关注治疗参数的变化、预防感染、保持治疗过程中引流管通畅；HIPEC 时注意观察患者的腹部主诉及腹部是否有阳性体征（如腹痛、腹胀、腹膜刺激征等）。同时注意化疗期间相关反应，取得患者及家属的积极主动配合。最重要的是，需避免患者情绪的重大波动，其他治疗和护理措施同对照组。

对照组患者给予标准辅助化疗，手术后 2～4 周内实施化疗，治疗使用SOX 方案（50 mg/支，剂量：130 mg/m2），21 天为1 个化疗周期，治疗持续6～8 个周期，期间应密切关注患者基本病情的变化，同时监测患者的局部和全身不良反应，并做好心理疏导。

1.2.2 观察指标 开始抗肿瘤治疗后，按照每（42±7）天1 次的频率进行疗效评价，直至患者发生疾病进展或死亡，记录确诊日期至肿瘤进展或患者死亡日期间的时间间隔为DFS。比较两组患者的治疗后复发、进展或死亡情况。观察终点：肿瘤复发转移或者患者死亡。同时，观察两组治疗方法的不良事件发生情况，以评估该手术操作方法的安全性。

1.3 统计学分析

采用 SPSS 26.0 软件进行统计学分析。采用Kaplan-Meier 法分析两组患者的DFS 差异，LogRank 法进行显著性检验，Reverse Kaplan-Meier 法计算中位随访时间。单因素和多因素Cox 比例风险回归分析HIPEC 是否是影响预后的独立因素。二元Logistic 回归及有序Logistic 回归分析HIPEC 的相关不良反应。计量资料以±s表示，采用t检验；计数资料用百分比表示，采用χ2检验。P<0.05 为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 患者临床特征

HIPEC 组男女比30∶18；平均年龄59.54（37～76）岁；临床分期的ⅡB 期4 例，ⅢA 期12 例，ⅢB 期12 例，ⅢC 期20 例；Ⅰ°骨髓抑制8 例，Ⅱ°24 例，Ⅲ°14 例，Ⅳ°2 例；肝功能异常：38 例。对照组男女比53∶27；平均年龄62.58（40～79）岁；临床分期的ⅡB期4 例，ⅢA 期28 例，ⅢB 期34 例，ⅢC 期14 例；Ⅰ°骨髓抑制2 例，Ⅱ°32 例，Ⅲ°34 例，Ⅳ°12 例；肝功能异常：50 例。两组患者之间性别、年龄、临床分期、肿瘤T 分期等临床资料均差异无统计学意义（均P>0.05），两组患者临床资料具有可比性。

2.2 两组患者DFS 差异

研究HIPEC 组与对照组的肿瘤复发进展情况，绘制Kaplan-Meier 曲线（图1）。对照组复发率72.5%（58/80），灌注组复发率37.5% （18/48），中位随访时间为29.4 个月（95%CI：24.3～34.4）；删失后空白对照组平均DFS 为18.2 个月（95%CI：15.3～21.1），中位DFS 为17.2 个月（95%CI：11.2～23.1）；灌注组平均DFS 为23.0 个月（95%CI：19.5～26.6），中位值为25.4 个月（95%CI：19.9～30.9）。采用LogRank 对所得结果进行检验，两组患者的DFS 差异具有统计学意义（P<0.05）。

2.3 单因素及多因素Cox 回归分析

为探讨两组患者DFS 差异的影响因素，将患者年龄分为低龄组（<60 岁）和高龄组（≥60 岁）。对两组患者的年龄、性别、分期及后续治疗方式进行单因素分析，结果显示分组、性别、临床分期、T 分期、N分期及热灌注药物为DFS 的影响因素（P分组= 0.015，P性别=0.035，P分期<0.001，PT分期=0.03，PN分期=0.026，P灌注药物= 0.045），肿瘤是否侵犯浆膜全层可能影响患者DFS（P浆膜穿透=0.062），年龄对肿瘤复发并无影响（P年龄=0.24）。将分组、性别、临床分期、肿瘤侵犯深度、N 分期等因素纳入多因素Cox 分析并建立模型，结果显示在控制混杂因素后，术后热灌注化疗较对照组可显著预防肿瘤复发；男性较女性更易复发；临床分期是肿瘤复发的独立危险因素。而肿瘤是否穿透浆膜，肿瘤N 分期对肿瘤复发无明显影响（表1，2）。将热灌注药物以空白对照组作为参照设置哑变量，将热灌注药物、性别、临床分期、N 分期、是否穿透浆膜纳入多因素Cox 回归分析，结果显示灌注白蛋白紫杉醇对预防肿瘤复发较空白对照组差异具有统计学意义（HR=0.385，95%CI：0.178～0.831；P=0.015）。而灌注雷替曲塞或顺铂对预防肿瘤复发较对照组差异无统计学意义（HR雷替曲塞=0.423，95%CI：0.151～1.185，P=0.102 ；HR顺铂=0.727，95%CI：0.298～1.775，P=0.484）。见表3。

表1 128 例胃癌患者肿瘤复发的单因素分析

表2 128 例胃癌患者肿瘤复发的多因素分析

表3 不同热灌注药物对肿瘤复发影响的多因素分析

2.4 治疗后相关不良反应

2.4.1 有序Logistic 回归分析HIPEC 对血液系统的毒性反应 HIPEC 是骨髓抑制的影响因素（P=0.001），为控制混杂因素对该结果的影响，将年龄分组、性别、临床分期、T 分期等因素纳入建立多因子有序Logistic 回归模型，结果显示HIPEC 较静脉不易出现骨髓抑制（HR=0.305，95%CI：0.136～0.682)，差异具有统计学意义 (P=0.004，表4）。

表4 多因子有序Logistics 回归分析

2.4.2 二元Logistic 回归分析HIPEC 对肝功能的影响 将分组、性别、年龄分组及临床分期等因素纳入模型进行多因子二元logistics 回归分析，结果显示HIPEC 的患者有出现肝功能异常的趋势（HR=2.128，95%CI：0.914～4.952），但差异无统计学意义（P=0.08，表5）。

表5 多因子二元logistics 回归分析

2.5 三导管HIPEC 的治疗参数评估和安全性

常规的操作方法腹腔镜辅助置入进水和出水管各2 根。因需要腹壁局部切开，患者术后穿刺点局部渗液的情况较普遍，需长时间卧床减少渗液。三导管HIPEC 选用的是一次性使用引流导管“邦特”猪尾型导管。构建好人工腹水后通过B 超引导即可完成穿刺置管，治疗期间无患者出现腹壁渗液情况，虽然减少了1 根进水管，但治疗过程中基本可以满足400～600 mL/min 的灌注速度，且患者在治疗间期可以自由活动。所有的48 例患者术后平均住院时间为（1.20±0.45）天，平均总住院时间为（9.24±2.42）天。多数患者可以在拔管当天出院，明显减少了患者术后伤口护理的住院时间。HIPEC 组共出现无菌性腹膜炎2 例，所有患者中未出现腹腔脓肿、吻合口瘘、胆瘘、肠瘘、肠梗阻、切口崩裂、肺部感染或是Ⅲ°以上的血液毒性反应。

3 讨论

中晚期胃癌患者在根治术后出现复发的现象非常普遍，有30%～50%会出现复发[6-8]，进展期胃癌复发的危险因素有淋巴结转移情况、肿瘤大小、女性、病理为印戒细胞癌和组织学为弥漫浸润型胃癌[9]。这与本研究多因素分析Cox 分析结果中肿瘤分期结果是影响复发的独立危险因素一致。而受限于样本量，本研究对象的性别比不符合真实世界的性别比例，这可能是导致未获得性别相关一致性结果的原因。

研究表明HIPEC 能够防止肿瘤复发，Koga 等[10]最早于1988年为患者进行HIPEC 的术后辅助治疗，包括一项回顾性研究和一项随机研究。在其回顾性研究中发现HIPEC 组患者3年生存率显著增高（74%vs.53%，P<0.05），虽然前瞻性研究结果无显著性差异，但接受HIPEC 的患者相较于对照组生存率更高（83%vs.67%）。Bonnot 等[11]对细胞减灭术联合HIPEC 的治疗方案在腹膜转移胃癌中的疗效进行评估，发现其改善了总生存期（overall survival，OS）和DFS，且不良反应和死亡率并未增加。Rosa 等[12]探索了手术联合HIPEC 在进展期胃癌患者中的优势，该研究得出接受手术+HIPEC 的患者获得更好的DFS 和OS。国内研究者也对HIPEC 进行了进一步尝试。张群等[13]探讨了HIPEC 对免疫功能的影响，该研究中接受HIPEC的患者化疗有效率显著高于对照组，且研究组的免疫细胞计数明显增高。詹宏杰等[14]对不同病理类型的进展期胃癌患者进行HIPEC，结果提示研究组中病理类型为印戒细胞癌及Borrmann 分型的Ⅲ、Ⅳ型，患者的5年生存率显著高于对照组。在丁平安等[15]研究中，将HIPEC作为腹膜转移的晚期胃癌的转化治疗手段，提高了患者的R0 切除率及疾病控制率，同时，化疗不良反应可控，显示出HIPEC 在转化治疗中的优势。尽管这些试验在使用的药物、剂量、HIPEC 持续时间、达到的温度等方面存在一些异质性，但这些研究为术后辅助性HIPEC 减少腹膜复发和提高生存率提供了Ⅰ级证据。

HIPEC 有两个特点：1）能够增加化疗的局部剂量，减少血浆的药物浓度[16]，这种药物的梯度由血浆-腹膜屏障维持；2）腹腔给药的药物最终通过门静脉吸收进入肝脏，对肝脏微小转移病灶也可能具有抗肿瘤作用[17]。而HIPEC 则以直接和间接的方式增强其疗效：1）热疗在肿瘤细胞中直接发挥细胞毒性作用，其可能机制包括破坏DNA 修复、使蛋白质失活、抑制氧化代谢及增强肿瘤细胞内溶酶体活性；2）热疗通过协同作用增加化疗的细胞毒性作用间接达到抗肿瘤目的，包括增加肿瘤区域的药物渗透，增加肿瘤细胞对化疗药物的摄取及增加肿瘤细胞对化疗的敏感性等[18]；3）HIPEC 的水流冲刷作用也可以将那些未完全和腹膜黏附的肿瘤细胞冲刷下来。

本研究中选用一次性使用引流猪尾型导管进行常规穿刺置管，减轻手术创伤，同时仅使用1 根进水管和2 根出水管即达到常规灌注循环量的要求，患者生活质量明显提高，依从性良好，术后平均住院时间仅为（1.20±0.45）天，平均总住院时间为（9.24±2.42）天，术中也未出现严重的不良事件。本研究结果显示，HIPEC组患者的DFS 明显优于对照组，（P<0.05），这一结果进一步验证了HIPEC 治疗有望延长局部晚期胃癌术后患者的DFS，改良的三导管腹腔热灌注技术是安全且有效的，相较于全程静脉化疗，HIPEC 能够减少全身血液毒性，但部分患者后期会出现肝功能异常，预示在热灌注化疗后需要及时监测患者的肝功能。且本研究发现，虽然雷替曲塞或顺铂作为热灌注药物均有降低肿瘤复发风险的趋势，但白蛋白紫杉醇灌注组的复发情况明显低于对照组，这一结果提示选择白蛋白紫杉醇作为热灌注化疗药物能够获得更好的疗效。

本研究因入组样本量有限，建立模型的广泛性和推广性有限，需要更多样本，甚至是前瞻性研究继续验证结论的稳定性。且本项研究仅针对HIPEC 的有无进行验证，对热灌注所使用的化疗药物的种类和不同的循环时间并未行充分的验证。因此，更加期待大样本、多中心的前瞻性研究，来进一步论证或是探索三导管热灌注化疗在局部晚期胃癌肿瘤中应用价值。