健脾法治疗晚期结直肠癌的Meta 分析与GRADE 评价

徐晓华，王苏晋,2，李刘生，吴 煜*

（1. 中国中医科学院西苑医院 肿瘤科，北京 100091；2. 北京中医药大学 研究生院，北京 100029）

结直肠癌是全球发病率和死亡率分别排名第三和第二的恶性肿瘤[1]，其中晚期结直肠癌疗效差，生存期短，是临床治疗的重点和难点。中药可以抑制结直肠癌细胞增殖、侵袭和转移、诱导细胞凋亡、逆转化疗耐药、增强化疗疗效[2]，对结直肠癌具有明确的治疗作用。对于晚期结直肠癌，其病因除了与痰、湿、瘀、毒等有关外，正气亏虚也是重要的因素。脾为后天之本，目前已有多篇文献对健脾法治疗晚期结直肠癌的临床疗效进行报道，但在研究内容、研究结果、文献质量等方面存在一定的差异。因此本研究拟通过Meta 分析，进一步评价健脾法治疗晚期结直肠癌的疗效和安全性，为其临床应用提供参考。

1 资料与方法

1.1 纳入标准

（1）研究类型：随机对照研究（RCT），语言为中、英文；（2）研究对象：TNM Ⅳ期或Dukes D 期的结直肠癌患者；（3）干预措施：对照组采用西医常规治疗，治疗组在对照组基础上联用健脾方药；（4）结局指标：①主要结局指标；有效率（response rate，RR）和疾病控制率（disease control rate，DCR）；②次要结局指标：中医证候疗效、肿瘤标志物、KPS 评分、1 ～ 3 年生存率、不良反应。纳入文献需包含至少1 个主要结局指标。

1.2 排除标准

（1）重复发表文献；（2）研究对象除肠癌外，还包含其它类型的肿瘤；（3）采用外敷、灌肠、坐浴等方式进行中药干预；（4）治疗周期不详；（5）未描述肿瘤具体分期且无法判断是否为TNM Ⅳ期或Dukes D 期。

1.3 检索策略

以“健脾”“补脾”“培土”“肠癌”“结肠癌”“直肠癌”“Colorectal Cancer”“Traditional Chinese Medicine”“RCT”等为关键词分别检索中国CNKI、VIP、Wanfang、CBM、PubMed、Embase 和Cochrane Library 数据库，时间为建库到2021 年10 月27 日。

1.4 数据提取及偏倚风险评估

由两名研究者根据纳排标准独立筛选文献，第三名研究员进行分歧判定，文献管理借助NoteExpress实现，并通过Excel 提取第一作者、发表年份、结局指标等文献信息。根据Cochrane 协作网偏倚风险评估工具对文献的偏倚风险进行评估。

1.5 证据质量评价

采用GRADE 系统，根据降级因素的判断将结局指标评为“高”“中”“低”“极低”[3]。

1.6 统计学方法

使用RevMan 5.3 软件进行数据分析。分别用危险度（RR）和均数差（MD）/标准化均数差（SMD）表示二分类变量和连续型变量，均采取95%可信区间（CI）。通过χ2检验判断异质性大小，若P≥0.10且I2≤50%，采用固定效应模型，反之则采用随机效应模型，并进行敏感性分析和发表偏倚评估。

2 结果

2.1 文献检索结果

初步检索共得到1 007 篇文献，去除重复文献，阅读题目、摘要、全文后最终纳入文献38 篇，筛选流程见图1。

2.2 纳入文献基本特征

38 篇文献总样本量1 978 例，对照组963 例，治疗组1 015 例，对照组均以化疗为主，治疗组分别合用健脾化湿、健脾祛瘀、健脾解毒等方药，见表1。

表1 纳入文献基本特征Tab.1 Basic characteristics of included literature

2.3 偏倚风险评估

7 篇文献[9，12，18，19，28，30，38]按随机排列表分组，6 篇文献[5，16，23，31，35，41]用计算机随机分组，评为低分险，2 篇文献[20，29]分别采用入组次序和住院号先后顺序分组，评为高风险，仅有1 项研究表明了研究者不参与分组，另有1项研究采用了双盲，均评为低分险，其余研究未描述具体的随机方法、分配隐藏及盲法，评为风险不清。5 项研究描述了病例脱落情况，其余研究数据完整，均评为低分险，见图2。

2.4 Meta 分析结果

2.4.1 有效率 38 篇文献均报告了有效率，各研究间异质性较小（P= 1.00，I2= 0），结果显示，健脾法联合化疗治疗结直肠癌的有效率明显高于单纯化疗[RR = 1.30，95%CI =（1.14，1.49），P＜ 0.000 1]，见图3。

2.4.2 疾病控制率 除1 篇参考文献[16]外，其余37 篇文献报告了疾病控制率，各研究间异质性较小（P= 0.99，I2= 0），结果显示，与单纯化疗相比，健脾法联合化疗可以提高晚期结直肠癌的疾病控制率[RR = 1.12，95%CI =（1.06，1.17），P＜0.000 1]，见图4。

2.4.3 中医证候疗效 23 篇文献[4-9，12-14，17-18，21-25，27，31，34-35，38，40-41]报告了中医证候疗效，各研究间异质性较小（P= 1.00，I2= 0）显示，健脾法联合化疗可以改善结直肠癌患者的中医证候[RR = 1.52，95%CI =（1.39，1.67），P＜0.000 01]，见图5。

2.4.4 肿瘤标志物 各有23 篇文献[6，8-10，12-14，17-18，20，23，25，27-28，30-36，38，40]报告了CEA 和12 篇文献[20，23，27-28，30，32-36，38，40]报告了CA199 的变化，总样本量分别为1 178 例和708 例。各研究间异质性较大，采用随机效应模型进行分析，结果显示，健脾法联合化疗可以降低患者CEA[SMD = -0.55，95%CI = （-0.90，-0.21），P= 0.002]和CA199 [SMD = -0.52，95%CI =（-0.95，-0.09），P= 0.02]水平。

2.4.5 KPS 各有24 篇文献[4，6-10，12-14，18-19，21，23，25，27，31-35，37-38，40-41] 报 告 了KPS 评分和13 篇文献[9，12，15，18，20，24，28-31，34，39-40]报告了有效率，总样本量分别为1 155例和705 例。结合各研究间异质性，分别采用随机效应模型和固定效应模型进行分析，结果显示，健脾法联合化疗可以提高结直肠癌患者KPS 评分[MD = 6.23，95%CI =（4.75，7.70），P＜0.000 01]和KPS 有 效 率[RR = 2.03，95%CI =（1.69，2.45），P＜0.000 01]。

2.4.6 生存率 4 篇文献[10-11，21，26]报告了生存率，2 篇文献[10-11]涉及1 ～ 3 年生存率，另2 篇文献[21，26]仅有1 年生存率。其中，健脾法联合化疗可以提高晚期结直肠癌患者1 年生存率[RR = 1.27，95%CI =（1.07，1.52），P= 0.006]，但对2 年[RR = 1.19，95%CI =（0.85，1.68），P= 0.31]和3 年[RR = 1.68，95%CI =（0.57，4.96），P= 0.35]生存率无明显影响。

2.4.7 不 良 反 应 文 献[5，6，8-15，18-20，23-25，27-29，31，34-35，38-40] 报 告 了 恶 心 呕吐， 文 献[4-10，12-15，18-19，23，25，27-29，31，34-35，38-41] 报 告 了 腹 泻，文 献[4，6-10，12-15，18-20，24-29，31，34，37-38，40-41] 报告了白细胞减少，文献[4-10，12-15，18-20，24，26-29，31，34-35，37，40-41]报告了血小板减少的发生率，26 篇文献[4-10，12-15，18-19，24-29，31，34-35，38-41]报告了贫血的发生率，17 篇文献[5，7，13，15，17，23-27，29，31，33-35，38，40]报告了肝毒性的发生率，19 篇文献[4-14，18-19，25-26，29，34，37，40] 报 告 了 神 经 毒 性的发生率，结果显示，健脾法联合化疗可以减少恶 心 呕 吐[RR = 0.69，95%CI =（0.61，0.78），P＜0.000 01]、腹泻[RR = 0.66，95%CI =（0.57，0.75），P＜0.000 01]、白细胞减少[RR = 0.76，95%CI =（0.67，0.86），P＜0.000 01]、 血 小 板 减 少[RR = 0.66，95%CI =（0.54，0.81），P＜0.000 1]、贫血[RR = 0.70，95%CI =（0.61，0.80），P＜0.000 01]、肝 毒 性[RR = 0.54，95%CI =（0.43，0.68），P＜0.000 01]和神经毒性[RR =0.70，95%CI = （0.59，0.83），P＜0.000 1]的发生。

2.4.8 敏感性分析 通过逐篇排除文献进行敏感性分析，结果在恶心呕吐和白细胞减少方面，支晟[15]和丁艳[7]的研究分别为其异质性来源，排除以上文献后进行Meta 分析，结果仍有统计学差异。在CEA、CA199 和KPS 评分方面，逐篇排除文献后异质性未见明显改变，表明结果较为稳健。

2.4.9 发表偏倚 对主要结局指标绘制漏斗图并进行Egger 检验，结果显示有效率漏斗图两侧大致对称分布，t= 0.03，P= 0.976，疾病控制率漏斗图两侧分布不对称，t= 3.14，P= 0.003，表明有效率不存在发表偏倚而疾病控制率存在发表偏倚，见图6。

2.5 GRADE 评价

对17 个结局指标在偏倚风险、发表偏倚、不精确性、间接性和不一致性方面进行评估，结果显示，中、低、极低证据等级的比例分别为29.41%（5/17）、47.06%（8/17）和23.53%（4/17），见表2。

表2 各结局指标的GRADE 评价Tab. 2 GRADE evaluation of outcome indicators

3 讨论

结直肠癌的发病与年龄、遗传、生活方式等多种因素有关[42]，临床常有腹痛、排便习惯改变、大便性状改变等症状，目前晚期结直肠癌的治疗主要有放疗、化疗、靶向治疗、最佳支持治疗等。中医认为肠癌属“下痢”“癥瘕”“锁肛痔”等范畴，病属本虚标实，脾虚、痰湿、湿热、瘀血、癌毒等均是其常见的病因病机[43-45]，治疗主要扶正祛邪兼顾，其中，健脾在扶正治则的应用中占重要地位，白术、茯苓、党参是治疗肠癌常用的中药[46]，以此为基础的四君子汤也是临床常用方剂[47]。研究表明，四君子汤可以调节结肠癌小鼠肠道菌群、免疫球蛋白和T 淋巴细胞亚群，增强免疫力[48]，对晚期肠癌患者，也可以改善其临床症状[49]。

本研究通过对相关文献的Meta 分析，发现健脾法联合化疗可以提高晚期结直肠癌治疗有效率和疾病控制率，改善中医证候和KPS 评分/疗效，降低CEA 和CA199 水平，减少化疗不良反应的发生。通过对结局指标进行证据质量评价，发现由于纳入文献在随机方法的选择、分配隐藏的描述、盲法的实施等层面存在欠缺，导致各结局指标均存在偏倚风险，降低了证据质量。其次，52.94%（9/17）的结局指标存在发表偏倚，35.29%（6/17）的结局指标异质性较高，均是降级的重要因素，提示在今后的RCT 中，需要在研究方案的制定与实施、阴性结果的报道等方面进行完善和关注。

本研究在以下方面存在一定不足：（1）纳入文献均无方案注册，在试验设计中存在不同程度的缺陷；（2）大多数研究均未进行长期随访，无法准确评估远期疗效；（3）纳入的英文文献较少，且多个结局指标均存在发表偏倚，影响结果的准确性。因此，本结论尚需更多大规模、多中心的随机对照试验进行验证。

4 结论

与单纯化疗相比，联合健脾法治疗晚期结直肠癌在提高临床治疗有效率、改善患者中医症状、降低肿瘤标志物水平、减轻化疗毒副反应等方面具有较好的疗效，但目前多数研究存在样本量较小、病例来源单一、随访不完善等问题，导致证据质量较低，故尚需更多高质量研究予以验证。