氟米龙滴眼液联合玻璃酸钠滴眼液治疗干燥综合征型干眼患者的临床疗效▲

杨 钊 何文静 李凤媚 陈 琦

(广西医学科学院眼科疾病医学研究所/广西壮族自治区人民医院眼科，广西南宁市 530021)

干燥综合征(Sjögren′s syndrome，SS) 是自身免疫性炎症侵犯外分泌腺体所引起的临床疾病，主要累及泪腺和唾液腺的上皮细胞，临床表现为眼干、口干等症状，呼吸系统、消化系统及皮肤等也受到不同程度的影响[1]。SS的眼部表现为水样液缺乏型干眼，其发生机制目前尚未完全明确，已有研究表明炎症是SS型干眼发生的重要影响因素，因此除了补充泪液成分，抗炎也是治疗SS型干眼不可或缺的一环[2]。氟米龙滴眼液是一种弱效糖皮质激素类抗炎药，在内眼浓度低，代谢速度较地塞米松快，能抑制淋巴细胞、肥大细胞、巨噬细胞及成纤维细胞的分泌，从而起到抗炎作用。本研究比较氟米龙滴眼液联合玻璃酸钠滴眼液与单纯玻璃酸钠滴眼液治疗SS型干眼患者的有效性和安全性，以期为此类患者的治疗方案选择提供参考。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2017年1月至2020年7月在我院诊断为SS型干眼的52例(104只眼)患者作为研究对象。纳入标准：(1)经我院风湿科医师会诊后诊断为SS，诊断符合2002年SS国际分类标准[3]，且符合干眼症诊断标准[2]的患者；(2)入组前均未接受过干眼症相关药物治疗，且自愿参与本研究的患者。排除标准：有眼部疾病史、眼科手术史和眼部外伤史的患者，伴其他全身系统免疫性疾病的患者。按照随机数字表法将患者分为观察组和对照组，每组26例(52只眼)。观察组中男性5例(10只眼)、女性21例(42只眼)，年龄23～77(53.23±11.75)岁；对照组中男性4例(8只眼)、女性22例(44只眼)，年龄25～74岁(51.85±12.33)岁。两组患者的年龄、性别比较，差异均无统计学意义(均P>0.05)，具有可比性。本研究已经过我院医学伦理委员会批准。

1.2 治疗方法 所有患者均给予全身免疫抑制治疗：只有口眼干燥症状的患者，给予口服醋酸泼尼松片(浙江仙琚制药股份有限公司，国药准字H33021207)0.3～0.5 mg/kg，1次/d，晨起餐后顿服；伴有全身系统损害者，在口服醋酸泼尼松片(治疗方法同前)基础上，口服羟氯喹(上海中西制药有限公司，国药准字H19990264)200 mg/d，每天分2次服用；全身系统损害较重者，在口服醋酸泼尼松片联合羟氯喹(治疗方法同前)的基础上，加用静脉注射环磷酰胺注射液(山西普德药业有限公司，国药准字H14023686)，1.2 g/次，每4周治疗1次。眼科治疗:观察组给予0.3%玻璃酸钠滴眼液(日本参天制药株式会社，批号： H20080559)点眼，6次/d，以及0.1%氟米龙滴眼液(日本参天制药株式会社，批号：H20020542)点眼，4次/d；对照组仅给予0.3%玻璃酸钠滴眼液点眼，6次/d。两组患者均治疗12周。

1.3 观察指标

1.3.1 中央角膜基底膜层朗格汉斯细胞数量：分别于治疗前和治疗后2周、4周、12周，采用活体共聚焦显微镜(invivoconfocal microscopy，IVCM)观察两组患者双眼中央角膜基底膜层朗格汉斯细胞(Langerhans cell,LC)数量。IVCM购自德国Heidelberg公司(型号：HRT3-CM)，相关参数设置为激光光源670 nm，Section扫描模式，物镜扫描范围400 μm×400 μm，放大倍率800倍，分辨率1 μm，扫描深度1 500 μm。检查前使用盐酸丙美卡因滴眼液(美国爱尔康公司，国药准字HJ20160133)对患者眼部进行表面麻醉，使用开睑器开眼睑，在物镜前端均匀涂抹无菌透明润滑剂后安装接触帽，叮嘱患者将前额和下颌置于检查托架上，调整接触帽与角膜轻微接触，当扫描至角膜上皮时，设置物镜焦点为0 μm，对中央角膜由浅至深逐层扫描，检查完毕后筛选图片，用ImageJ软件进行处理和分析。每只眼均随机选取3张角膜基底膜图片计算LC数量，取平均值。

1.3.2 泪液分泌试验：分别于治疗前和治疗后2周、4周、12周对两组患者进行双眼泪液分泌试验(Schirmer′s test,ST)。将泪液分泌检测滤纸(天津晶明新技术开发有限公司，批号：20172200301)置于患者双眼下眼睑中外 1/3处结膜囊内，嘱患者轻闭双眼5 min后取出滤纸，记录每只眼滤纸被泪液浸湿的长度，读数单位为mm/5 min。

1.3.3 泪膜破裂时间：分别于治疗前和治疗后2周、4周、12周检测两组患者双眼泪膜破裂时间(tear film break-up time,BUT)。使用无菌生理盐水湿润眼科荧光素钠检测试纸(天津晶明新技术开发有限公司，批号：20172200300)后，将试纸轻轻触碰患者双眼下睑结膜穹隆部，在裂隙灯下使用钴蓝光观察患者角膜，叮嘱患者眨眼3次后自然睁眼注视前方，最后一次瞬目到泪膜第一次出现黑点或黑线的时间即为BUT，每只眼单独记录，用秒表测量3次后取平均值。

1.3.4 泪河高度：分别于治疗前和治疗后2周、4周、12周检测两组患者双眼泪河高度(tear meniscus height，TMH)。使用Keratograph环式角膜地形图仪器(OCULUS Optikgeräte公司)在无风环境下进行检查，患者将下巴置于下颌托上，先后行双眼检查；嘱患者注视检查视标，检查者对焦完成后，用红外光拍摄下眼睑泪河图像，记录瞳孔中央下方的TMH，每只眼单独记录，读数单位记为mm。

1.3.5 眼表疾病指数量表评分：分别于治疗前和治疗后2周、4周、12周对两组患者进行眼表疾病指数(Ocular Surface Disease Index,OSDI)[3]量表评分。该量表从眼部症状、视觉功能和环境刺激3个方面进行评分，共12个问题，每题0～4分，OSDI量表评分=题目总得分×25/12。

1.3.6 非接触式眼压：分别于治疗前和治疗后2周、4周、12周使用非接触式眼压计(日本佳能，型号TX-20)检查两组患者双眼眼压。患者将下巴置于下颌托上，先后行双眼检查；选择Full Auto模式后，嘱患者注视检查视标，调节眼压计旋钮使得角膜反光点位于测量范围，每眼单独测量3次并记录平均值，读数单位为mmHg。

1.4 统计学分析 采用SPSS 23.0软件进行统计学分析。计量资料以(x±s)表示，重复测量资料采用重复测量方差分析；计数资料以例数和百分比表示，组间比较采用χ2检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

两组患者在治疗过程中均未出现青光眼、白内障、角膜炎等激素引起的眼部并发症。两组的LC数量比较，差异有统计学意义(F组间=9.086，P组间<0.001)，其中在治疗后2周、4周和12周，观察组的LC数量均少于对照组(P<0.05)；两组的LC数量均有随时间变化的趋势(F时间=79.310，P时间<0.001)；分组与时间无交互效应(F交互=2.381，P交互=0.070)。两组的滤纸浸湿长度比较，差异有统计学意义(F组间=0.752，P组间<0.001)，其中在治疗后12周，观察组的滤纸浸湿长度长于对照组(P<0.05)；两组的滤纸浸湿长度均有随时间变化的趋势(F时间=45.182，P时间<0.001)；分组与时间有交互效应(F交互=5.020，P交互<0.001)。两组的BUT比较，差异有统计学意义(F组间=11.307，P组间<0.001)，其中在治疗后2周、4周和12周，观察组的BUT均长于对照组(P<0.05)；两组的BUT均有随时间变化的趋势(F时间=191.447，P时间<0.001)；分组与时间有交互效应(F交互=18.651，P交互<0.001)。两组的TMH比较，差异有统计学意义(F组间=0.005，P组间<0.001)，其中在治疗后12周，观察组的TMH高于对照组(P<0.05)；两组的TMH均有随时间变化的趋势(F时间=62.912，P时间<0.001)；分组与时间有交互效应(F交互=8.533，P交互<0.001)。两组的OSDI量表评分比较，差异有统计学意义(F组间=21.844，P组间<0.001)，其中在治疗后2周、4周和12周，观察组的OSDI量表评分均低于对照组(P<0.05)；两组的OSDI量表评分均有随时间变化的趋势(F时间=199.170，P时间<0.001)；分组与时间有交互效应(F交互=22.974，P交互<0.001)。两组的眼压比较，差异无统计学意义(F组间=0.055，P组间=0.815)；两组的眼压均无随时间变化的趋势(F时间=0.304，P时间=0.822)；分组与时间无交互效应(F交互=0.983，P交互=0.401)。见表1和图1。

表1 两组患者不同时间点各观察指标的比较(x±s)

组别眼数BUT(s)治疗前治疗后2周治疗后4周治疗后12周TMH(mm)治疗前治疗后2周治疗后4周治疗后12周观察组524.05±2.435.88±2.49a6.73±2.26a7.61±1.86a0.14±0.060.15±0.050.16±0.050.19±0.05a对照组523.82±1.964.39±2.105.21±1.865.71±1.550.15±0.050.15±0.040.17±0.040.17±0.04

组别眼数OSDI量表评分(分)治疗前治疗后2周治疗后4周治疗后12周眼压(mmHg)治疗前治疗后2周治疗后4周治疗后12周观察组5230.88±6.1625.92±4.61a22.69±3.20a19.69±2.32a14.64±2.6314.30±2.4614.43±2.5415.12±2.25对照组5231.58±5.9928.92±4.7827.27±4.3126.12±4.0514.55±2.2214.70±2.2914.91±2.4714.53±2.82

治疗前 治疗后12周

3 讨 论

SS是一种淋巴细胞侵犯外分泌腺体所引起的慢性炎症性自身免疫疾病，在我国的患病率为0.3%～0.7%，男女患者比例约为1 ∶9[4]。SS累及泪腺可引起干燥性角结膜炎，导致角膜上皮LC数量增多和严重的炎性反应，故其干眼症状较原发性干眼症更为严重，对患者视觉功能也有不同程度的损害，降低患者生活质量。随着社会进步发展，人们对生活质量要求提高，对SS型干眼也越来越重视[5-6]。

干眼症是因泪液的量或质或流体动力学异常引起的泪膜不稳定及眼表损害，从而导致眼部不适症状及视觉功能障碍的一种疾病，ST、BUT和TMH是临床上评估干眼症患者常用的指标，ST反映患者反射性泪液分泌量，其滤纸浸湿长度的正常值为>10 mm/5 min；BUT反映患者泪膜稳定性，正常值为>10 s；TMH是眼表泪液量的评估指标之一，正常值为0.3～0.5 mm[2]。人工泪液是治疗干眼症的一线用药，其作用是补充眼表泪液，润滑眼表和稀释可溶性炎症介质。然而SS型干眼是混合型干眼，单纯人工泪液治疗难以获得满意的治疗效果，一般需要根据病情给予抗感染治疗，糖皮质激素和免疫抑制剂则是常用的治疗药物。氟米龙滴眼液是一种类固醇皮质激素抗炎滴眼液，对眼表中的淋巴细胞、肥大细胞、巨噬细胞及成纤维细胞等起到抑制的作用，并可抑制前列腺素、花生四烯酸等炎症介质的释放[7]。虽然激素类滴眼液有诱发白内障、青光眼等的风险,但氟米龙滴眼液在眼内浓度低、代谢快，能被脱氢酶快速分解代谢，用于眼部治疗比较安全[8]。本研究结果显示，治疗12周后，两组SS型干眼患者的滤纸浸湿长度、BUT和TMH均较治疗前延长或升高，且观察组的滤纸浸湿长度、BUT和TMH均较对照组延长或升高(均P<0.05)，说明氟米龙滴眼液联合玻璃酸钠滴眼液治疗SS型干眼患者的效果优于单纯使用玻璃酸钠滴眼液，可以有效增加患者的泪液基础分泌量，改善泪膜质量。

IVCM是一种非侵入性的检查仪器，可以在细胞水平上对眼表疾病进行检查，直接观察患者的角膜各层形态，包括角膜上皮层、前弹力层、基质层、后弹力层和内皮细胞层等[9-10]。LC是角膜上皮的树突状细胞，属于抗原提呈细胞，具有激活T淋巴细胞和召集免疫细胞及炎症细胞对抗病原体的作用，正常情况下角膜上皮LC位于基底膜层神经纤维丛附近，角膜中央分布较角膜缘少[11-12]。国外学者使用IVCM对干眼症患者角膜中LC的密度及分布进行观察，发现SS型及非SS型干眼症患者的角膜中央和角膜缘上皮细胞基底膜层LC密度均增加，其中SS型干眼患者LC密度增加更显著，干眼严重程度与LC的密度、弯曲度呈正相关性[13-15]，说明慢性炎症反应是SS型干眼症发病过程的重要一环。本研究中，两组SS型干眼患者经过治疗后角膜基底膜层LC数量均有所减少，而观察组减少更为明显(均P<0.05)，且两组的眼压比较，差异无统计学意义(P>0.05)，未引起眼压升高或青光眼、白内障等并发症的发生，说明氟米龙滴眼液联合玻璃酸钠滴眼液治疗SS型干眼患者可以更好地减轻眼表炎症，且安全性较好。

目前眼科干眼调查问卷主要有OSDI量表、干眼症状评估调查表、McMonnies问卷及干眼症日常生活影响调查表等。OSDI量表的信度、效度和诊断价值较高，是临床上普遍使用的干眼症状评估量表，该问卷不仅快捷、高效和易理解，而且非常符合我国人群的社会文化背景，用于SS型干眼患者症状和疗效评价已得到很多学者认可[16-17]。本研究结果显示，两组患者经过治疗后OSDI量表评分逐渐降低，且观察组OSDI量表评分降低更明显(P<0.05)，说明氟米龙滴眼液联合玻璃酸钠滴眼液能更有效地改善SS型干眼患者的干眼主观症状。

综上所述，氟米龙滴眼液联合玻璃酸钠滴眼液治疗SS型干眼患者的效果优于单纯使用玻璃酸钠滴眼液，可以减轻患者的眼表炎症，增加泪液基础分泌量，延长泪膜破裂时间，改善泪膜质量，缓解患者的干眼主观症状。由于SS型干眼症需要长时间治疗，虽然氟米龙滴眼液较安全，但是长期使用仍有可能存在诱发白内障和青光眼的风险，因此其长期治疗方案仍需进一步研究。