前列腺癌的危险因素及列线图预测模型的构建

赛麦提喀日·阿布都巴日,梅玉洁，陶 宁，安恒庆

（1新疆医科大学公共卫生学院，乌鲁木齐 830017；2新疆医科大学第一附属医院泌尿中心三病区；3新疆泌尿男生殖系统临床医学研究中心，乌鲁木齐 830054）

前列腺癌是前列腺上皮细胞恶性增生所致的一种肿瘤[1]，目前全球第二大男性恶性肿瘤，约占男性恶性肿瘤的三分之一[2]。根据国际癌症研究机构的统计，全球前列腺癌新发病例估计127.6万例，约35.9万例患者死于前列腺癌[3]。在一些欧美国家前列腺癌的发病率已超过肺癌，成为危害男性健康的第一位肿瘤[4]。虽然我国前列腺癌发病率低于西方国家，但近年来，我国前列腺癌发病率呈逐年增长的趋势[5]，在老年男性恶性肿瘤发病率中居第1位[6]。目前，诊断前列腺癌的金标准是前列腺组织穿刺活检。前列腺特异性抗原(PSA)相关参数、直肠指检(DRE)和影像学检查是进行前列腺穿刺活检与否的判断标准，但这些因素还不能充分评估对患者进行穿刺活检的必要性，为了准确判断穿刺活检的必要性，必须结合其他前列腺癌相关因素进行评估[7-8]。近年来，由于列线图具有整合各种影响因素并能评估发生临床事件可能性的价值，将复杂的预测结果可视化的展现出来，被广泛应用于癌症的诊断及预后评估[9]。因此，本研究基于前列腺癌危险因素，构建前列腺癌危险因素列线图预测模型，为筛选出前列腺癌高危人群提供预测工具。

1 资料与方法

1.1 一般资料收集2019年9月—2021年9月在新疆医科大学第一附属医院泌尿外科经病理学诊断的182例前列腺癌患者和218例非前列腺癌患者的资料。共纳入24个因素：患者年龄、文化程度、常住地、户籍、癌症家族史、婚姻状况、PSA、游离前列腺抗原/结合前列腺抗原（F/T）比值、甘油三酯、睾酮、身体质量指数（BMI）、收缩压、舒张压、糖尿病、高血压、冠心病、碱性磷酸酶、低密度脂蛋白、血糖、血钾、血钙、总胆固醇、吸烟史及饮酒史。纳入标准：（1）经病理组织活检明确诊断的患者；（2）临床资料完整的患者；（3）吸烟史：每天吸烟至少1支，持续半年及以上；（4）饮酒史：每周至少饮酒1次以上，持续半年及以上。排除病理组织活检结果不明确的患者。

1.2 统计学分析采用SPSS 25.0，R4.0.1和Medcalc 20.0.3软件进行分析。计量资料服从正态分布用均数±标准差（-x±s）表示，不服从正态分布用四分位距M(P75,P25)表示，计数资料用百分比（%）描述。采用SPSS 25.0对变量进行单因素和多因素分析。采用Medcalc 20.0.3软件绘制森林图。采用R4.0.1软件绘制列线图，并计算一致性指数（C-index）。通过校准图和ROC曲线评价模型预测效能。Cindex范围为0.50~1.00，越高表示模型区分度越好。ROC曲线下面积（AUC）范围为0.50~1.00，越高表示模型预测效能越好。检验水准为0.05。

2 结果

2.1 一般情况和单因素分析182例前列腺癌患者和218例非前列腺癌患者文化程度、户籍、高血压、癌症家族史、吸烟史、饮酒史、年龄、婚姻状况、糖尿病、PSA、F/T比值、舒张压、冠心病、碱性磷酸酶比较，差异具有统计学意义（P<0.05）。常住地、睾酮、收缩压、BMI、血钙、血糖、血钾、低密度脂蛋白、总胆固醇、甘油三酯比较，差异无统计学意义（P>0.05）（表1和图1）。

表1 一般情况

续表

图1 单因素分析森林图

2.2 多因素回归分析

2.2.1 建立非条件Logistic回归模型 以是否患前列腺癌为因变量，单因素分析中有统计学差异的因素，文化程度、户籍、高血压、癌症家族史、吸烟史、饮酒史、年龄、婚姻状况、糖尿病、PSA、F/T比值、舒张压、冠心病、碱性磷酸酶14个指标作为自变量。采用逐步后退法，进行自变量的选择和剔除，设定α剔除=0.10，α入选=0.05。

2.2.2 回归结果 共有文化程度、户籍、癌症家族史、PSA、F/T比值、糖尿病、吸烟史、饮酒史等8个指标/变量被保留进入回归方程（P<0.05）（表2）。Logistic回归模型：Logit（P）=7.12-1.16X1-1.13X2-2.55X3+0.05X4-3.80X5-1.25X6-1.35X7-1.74X8，其中自变量：X1为文化程度，X2为户籍，X3为癌症家族史，X4为PSA，X5为F/T比值，X6为糖尿病，X7为吸烟，X8为饮酒（表3）。

2.3 前列腺癌列线图预测模型的构建及验证对前列腺癌影响因素进行可视化分析，基于多因素分析结果纳入文化程度、户籍、癌症家族史、PSA、F/T比值、糖尿病、吸烟史、饮酒史8个影响因素。基于上述8个影响因素构建列线图预测模型，C-index为0.915（95%CI0.887～0.943）（图2）。采用校准曲线评估预测模型的校准度，以Bootstrap（B=100）进行重复抽样，获得前列腺癌预测模型校准曲线，结果显示校准曲线图中预测值概率与实际值概率均走形一致且相近，表明本预测模型的预测患病情况和实际患病情况之间具有较高的一致性（图3）。应用ROC曲线评价列线图模型预测前列腺癌患病情况的效率，曲线下面积为0.944（95%CI0.924～0.964），表示该列线图预测准确性较高（图4）。

表2 变量赋值

表3 多因素Logistic回归分析

图2 前列腺癌危险因素预测列线图

图3 预测模型校准曲线图

图4 预测模型ROC曲线图

2.4 前列腺癌危险因素预测模型列线图的应用首先对每一个患者进行编号，然后任意选择一个ID编号，查看该患者的信息，计算前列腺癌的发生风险。如第32号患者，PSA=13.63，F/T比值=0.08、高中及以下学历、城市户口、有癌症家族史、吸烟史、无饮酒史、无糖尿病。其得分为：15（PSA=13.63）+58（F/T比值=0.08）+23（高中及以下学历）+21（城市户口）+48（有癌症家族史）+25（吸烟史）+0（饮酒史）+0（有糖尿病）=190分，对应其发病风险概率为87%。见图5。

图5 前列腺癌危险因素预测模型列线图的应用

3 讨论

前列腺癌早期无症状，随着病情加重、压迫和转移等症状的出现，引起患者血尿或排尿困难[10]。多发于老年男性，老年人群不仅前列腺癌发病率高，而且恶性程度高、生存率低[11]。为了降低前列腺癌的发病率，提高生存率，需要筛选前列腺癌高危人群，早期发现前列腺癌患者并进行治疗。前列腺组织穿刺活检是诊断前列腺癌的金标准，但穿刺活检费用较高且属于有创检查，对患者生活产生一定的影响。因此需要准确纳入穿刺活检的患者。目前，前列腺穿刺活检的指征主要有直肠指诊、PSA和影像学检查，但在临床实践中前列腺穿刺活检的指征尚存在争议。因此，需要发现新的前列腺穿刺活检的指征，筛选适合前列腺穿刺活检的患者，减少过度治疗所产生的危害。

既往研究结果显示，当有前列腺癌家族史时，其后代65岁前被诊断为前列腺癌的风险明显增加，而且当直属亲戚患有前列腺癌时，前列腺癌的发生风险是无癌症家族史人群的2.3倍[12]。本研究结果与其相符，即有癌症家族史者前列腺癌发生危险比无癌症家族史者高。本研究结果显示，糖尿病是前列腺癌的独立危险因素。既往研究表明，前列腺癌的发病危险与糖尿病成正比，另外，随着糖尿病病情的恶化，前列腺癌的发病危险也随之增加[13]。研究表明，糖尿病仅与高危险前列腺癌的发生风险相关[14]，本研究结果与其相符。但也有研究认为糖尿病对前列腺癌的发病率没有影响，糖尿病对前列腺癌的影响尚存争议[15]。

既往研究显示，吸烟增加前列腺癌的发病风险，且吸烟量与前列腺癌的发病风险呈正相关[16]。另外，有研究报道前列腺癌发病危险与酒精量有关，且酒精量与前列腺癌的发病风险呈正相关[17]。本研究结果与其相符，即有吸烟史的患者和有饮酒史的患者发生前列腺癌的危险比无吸烟史、无饮酒史的患者高。但也有研究表明前列腺癌与饮酒无关，甚至大剂量的饮酒也不会增加前列腺癌的风险[18]。饮酒对前列腺癌的影响尚存争议。

列线图是以多因素回归分析为基础的，将回归分析结果得到的复杂函数关系转换为可视化的预测图，通过各种预测因素计算个体临床事件的预测值，易对患者病情进行评估[19]。但目前还缺乏通过危险因素预测前列腺癌患病情况的完整可靠的列线图预测模型。本研究构建的列线图预测模型基本纳入了大部分对前列腺癌有关的、具有重要意义的危险因素，且一致性指数较高，校正曲线具有良好的一致性，可提供有效的评价工具，帮助临床医师准确、快速地对高风险人群作出评估，从而为后续的治疗提供有效的依据。但仍需大规模的前瞻性研究对本研究结论加以证实。